不透射线的聚合物制造技术

本公开涉及不透射线的PVA聚合物，其中PVA具有第一侧基和第二侧基，其中第一侧基包括带有1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不透射线的聚合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月18日提交的申请号为GB 1910286.2，题为“RADIOPAQUE POLYMERS”的优先权的权益，其公开内容通过整体引用并入本文。

技术介绍

[0003]本公开涉及不透射线的聚合物及它们的用途，特别是在医疗器械的制造和医学治疗方法中。本公开尤其涉及可用于治疗性栓塞术领域的不透射线的聚合物。
[0004]治疗性栓塞术是一种微创技术，其中将材料引入血管以产生闭塞，以减慢或停止血液流动或填充例如动脉瘤的空间。这种方法在疾病(例如胃肠出血、动静脉畸形、富血管性肿瘤(例如肝细胞癌)、良性生长(例如子宫肌瘤以及最近的良性前列腺增生(BPH)))的治疗中是有用的。
[0005]生物相容性的微球是有用的栓塞剂，因为它们可以容易地被输送到目标部位，并且可以在限定的尺寸范围内被提供，以根据血管尺寸进行更可预测的栓塞。发现液体栓塞剂在一些领域也是有用的，使用的材料是以液体形式输送的，但这些材料会在原位凝胶、固化或沉淀。一些这样的体系依赖在原位聚合或形成凝胶，而其他体系依赖材料在载体(例如有机溶剂)中的输送，这些载体在血液中快速消散，留下栓塞材料。液体栓塞剂具有附加的优点，即它们符合血管壁，并且根据它们的沉积特征，通常形成统一的栓子，而不是离散的球。通常地，这样的栓塞剂材料是合成的或天然的聚合物，其被选择以提供所需的特性，例如生物相容性、密度、可压缩性、流动性以及易于导管输送。一些也可以被设计成装载药物以在沉积位置输送。对于液体栓塞剂，特性(例如在血管和输送导管中的流动特性、沉积的速度和可预测性以及栓塞的坚固性)也是重要的。
[0006]已经提出了具有共价偶联到聚合物骨架上的碘化基团的不透射线的聚合物(例如WO2015/033092)。也已经提出了具有偶联到聚合物骨架上的碘化基团的不透射线的液体栓塞剂(例如WO2011/110589)。在这些聚合物上足够的碘化基团的存在使得这些材料使用基于X光的技术可见，但是也导致与天然聚合物相比，操作和其他特性的变化。碘化可以导致在离开导管时不可预测的或快速的沉淀、在血管中的不期望的行为(例如聚合物的“串”)以及其他不利的处理特性。因此，希望提供改进的碘化聚合物，其是足够地不透射线的以在X光下可见，但具有改进的可用性特性。

技术实现思路

[0007]本专利技术人已经确认上述问题中的一个或多个可以通过本文描述的聚合物来解决。因此，在第一方面，本公开提供了包含聚乙烯醇(PVA)的聚合物，所述PVA具有第一侧基和第二侧基，其中所述第一侧基包含第一苯基，其带有1
‑
5个作为第一苯基唯一取代基(即，第一苯基上唯一的非氢取代基)的碘原子，并且其中所述第二侧基包含选自以下的基团：(a)第二苯基，其带有1
‑
3个选自W基团的取代基和任选的1
‑
4个碘取代基，W基团和任选的碘是第二苯基的唯一取代基(即，第二苯基上唯一的非氢取代基)；其中每个W独立地选自
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
OPO3H2、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)OH、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2、
‑
O
‑
(C2H5O)
q
R1、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基以及
‑
O
‑
(C＝O)C1‑4烷基；其中R1是H或C1‑4烷基；R2是
–
COOH、
‑
SO3H、或
–
OPO3H2；其中q是1
‑
4的整数；并且其中W基团可以是药学上可接受的盐的形式；以及(b)吡啶基；其任选地是吡啶鎓离子的形式。
[0008]吡啶鎓基团可以是例如与阴离子的药学上可接受的盐的形式，例如卤化物(例如，氯化物或碘化物，但优选氯化物)。
[0009]因此，在聚合物中，PVA骨架包含两种类型的侧基。第二侧基上的碘的数量和W基团的数量之和将不大于5，并且在一些实施方案中不大于4。通常地，每个侧基通过PVA聚合物骨架的一个或多个羟基基团偶联。通常地，每个侧基通过单个偶联基团与PVA偶联。
[0010]本专利技术人已经确认，通过向聚合物提供第一侧基，可以使PVA聚合物具有不透射线性，所述第一侧基包括与其偶联的苯基、一个或多个碘。增加偶联到苯基上的碘的数量或偶联到骨架上的侧基的数量，可以增加聚合物的不透射线性，然而，与此同时，特别由于(i)碘的加入量和(ii)随着每个侧基的偶联游离羟基数量的减少，其也增加了聚合物的疏水性。这使得调整聚合物的性能具有挑战性。
[0011]本专利技术人现在还确定，通过提供具有仅有碘连接到苯基的第一侧基和通过提供仅携带一个或多个亲水取代基(W)的第二侧基以调节聚合物的疏水性的组合，可以有效地平衡疏水性和不透射线性。然后可以通过增加或减少偶联的第二侧基相对于第一侧基的比例来调节聚合物的疏水性和亲水性之间的平衡，来调整性能。或者，可以通过提供第二侧基来调节亲水性/不透射线性，所述第二侧基除了亲水性基团(W)外还携带一个或多个碘。
[0012]因此，在一个实施方案中，第二侧基包含仅一个、两个或三个，通常地一个或两个，更通常地一个W基团作为苯基的唯一取代基。在另一个实施方案中，第二侧基携带一个、两个或三个，通常地一个或两个，更通常地一个W基团并且另外地携带一个或多个碘，优选1、2或3个碘作为苯基的唯一取代基。
[0013]对于第二侧基，以下组合是有利的：1或2个W基团并且没有碘、1个W基团和1个碘、1个W基团和2个碘、1个W基团和3个碘。
[0014]有利的W基团是
–
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)OH、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2、
‑
O
‑
(C2H5O)
q
、R1–
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基和
–
O
‑
(C＝O)C1‑4烷基；其中：
[0015]R1是H或C1‑4烷基，通常地是H或甲基，特别地是甲基；
[0016]R2是
–
COOH、或
‑
SO3H，通常地是
‑
SO3H；q是1
‑
4的整数。
[0017]更通常地，W基团是
–
OH、
‑
COOH、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含聚乙烯醇(PVA)的聚合物，所述PVA具有第一侧基和第二侧基，其中所述第一侧基包含第一苯基，其带有1
‑
5个碘作为第一苯基的唯一取代基，并且其中所述第二侧基包括选自以下的基团：(a)第二苯基，其带有1
‑
3个选自W基团的取代基和任选的1
‑
4个碘取代基，W基团和任选的碘是第二苯基的唯一取代基；其中每个W独立地选自
–
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
OPO3H2、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)OH、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2、
‑
O
‑
(C2H5O)
q
R1、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基以及
–
O
‑
(C＝O)C1‑4烷基；其中R1是H或C1‑4烷基；R2是
–
COOH、
‑
SO3H、或
–
OPO3H2；其中q是1
‑
4的整数；并且其中W基团可以是药学上可接受的盐的形式；以及(b)吡啶基；其任选地是吡啶鎓离子的形式。2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述第一侧基通过醚、酯、酰胺或1,3
‑
二恶烷基团偶联到PVA上。3.根据权利要求1或2所述的聚合物，其中所述第二侧基通过醚、酯、酰胺或1,3
‑
二恶烷基团偶联到PVA上。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的聚合物，其中所述第一侧基是根据化学式1A或1B的基团其中：X独立地是键或连接基团，所述连接基团具有直接在苯基和偶联基团之间的1
‑
6个选自C、N、S和O的原子的链，条件是该链含有不多于一个选自N、S和O的原子；其中C任选地被选自C1‑4烷基的基团取代；其中N被R3取代，其中R3选自H和C1‑4烷基；并且其中S是
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
基团；G是偶联基团，化学式1A的基团通过G偶联到PVA上，并且G选自醚、酯和酰胺；并且n是1
‑
5的整数。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的聚合物，其中所述第二侧基是化学式2A、2B、2C或2D
其中：X独立地是键或连接基团，所述连接基团具有直接在苯基和偶联基团之间的1
‑
6个选自C、N、S和O的原子的链，条件是该链含有不多于一个选自N、S和O的原子；其中C任选地被选自C1‑4烷基的基团取代；其中N被R3取代，其中R3选自H和C1‑4烷基；并且其中S是
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
基团；G是偶联基团，化学式2A或2C的基团通过G偶联到聚乙烯醇上，并且G选自醚、酯和酰胺；W独立地选自
–
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
OPO3H2、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)OH、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2、
‑
O
‑
(C2H5O)
q
R1、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基以及
‑
O
‑
(C＝O)C1‑4烷基；其中R1是H或C1‑4烷基；R2是
–
COOH、
‑
SO3H或
–
OPO3H2；其中q是1
‑
4的整数；并且其中W基团可以是药学上可接受的盐的形式；并且PYR是吡啶基基团；n2是0
‑
4的整数；p是1
‑
3的整数；q是1
‑
4的整数；并且n2+p是1
‑
5的整数。6.根据权利要求4或5所述的聚合物，其中X选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基；C1‑5氧亚烷基、化学式
–
(CH2)
y
‑
O
‑
(CH2)
z
‑
的基团，其中y和z独立地是1、2或3，并且y+z是2
‑
5的整数；以及化学式
‑
N(R3)(CH2)
n3
‑
的基团，其中R3是H或C1‑4烷基。7.根据权利要求4或5的所述聚合物，其中X选自由键、亚甲基、亚乙基、氧亚甲基和氧亚乙基、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
和
‑
NH(CH2)
‑
组成的组。8.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中在每种情况下W独立地选自
–
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)OH、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2、
‑
O
‑
(C2H5O)
q
R1、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基以及
–
O
‑
(C＝O)C1‑4烷基，其中R1是H或C1‑4烷基；并且R2是
–
COOH或
‑
SO3H，并且q是1
‑
4的整数。9.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中W在每种情况下独立地选自
–
OH、
‑
COOH、
‑
SO3H、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)R2以及
‑
O
‑
(C2H5O)
q
R1；其中R1是H或C1‑4烷基；R2是
–
COOH或
‑
SO3H；并且q是1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：休，
申请(专利权)人：生物相容英国有限公司，
类型：发明
国别省市：