【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ALT癌症的治疗
[0001]相关申请的交叉参考本申请要求2019年5月24日提交的澳大利亚临时申请号2019901766和2019年5月28日提交的英国(GB)申请号1907518.3的优先权;其两者通过参考以其全部结合至本文中。
[0002]关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供,并特此通过参考结合至说明书中。包含序列表的文本文件的名称为PCT Sequence Listing_ TREATMENT OF ALT CANCERS.txt。该文本文件为约305 KB,创建于2020年5月20日,并且作为说明书的一部分以电子方式提交。
[0003]领域本公开大体上涉及癌症和癌症的治疗,包括端粒的替代性延长(Alternative Lengthening of Telomeres) (ALT)癌症的治疗。
[0004]背景基因组完整性在正常细胞中部分地由端粒维持。端粒通过连续的细胞分裂逐渐缩短会导致染色体不稳定。癌细胞通常通过克服端粒缩短来实现复制性永生。在永生细胞(包括大多数癌细胞)中必须对抗端粒缩短,以避免衰老或死亡1。在大多数癌细胞中,端粒长度由端粒酶维持。大约90%的人类癌症重新激活了逆转录酶端粒酶,其将新合成的端粒重复序列添加至线性染色体的3
’
末端
2,3
。约10
‑
15%的永生癌细胞为端粒酶阴性的,并经不依赖端粒酶的策略补充端粒,这些策略统称为端粒的替代性延长(ALT) (Bryan et al., 1995和Bryan et al., ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制端粒的替代性延长(ALT)细胞生存力和/或ALT细胞的生长的方法,其包括降低所述ALT细胞中的范科尼贫血互补组M (FANCM)表达或活性。2.权利要求1的方法,其中FANCM表达或活性通过给予个体FANCM拮抗剂来降低。3.权利要求2的方法,其中所述FANCM拮抗剂抑制FANCM的一种或多种活性。4.权利要求3的方法,其中所述FANCM拮抗剂为具有900 Da或更低分子量的有机化合物。5.权利要求3的方法,其中所述FANCM拮抗剂为与FANCM特异性地结合的抗体分子或适体。6.权利要求2的方法,其中所述FANCM拮抗剂降低FANCM的表达。7.权利要求6的方法,其中所述FANCM拮抗剂为抑制核酸。8.权利要求7的方法,其中所述抑制核酸为siRNA或shRNA。9.权利要求8的方法,其中所述抑制核酸包含与SEQ ID NO: 32的15
‑
40个核苷酸的相接序列具有至少95%同一性的核苷酸序列。10.权利要求9的方法,其中所述抑制核酸包含SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4的核苷酸序列。11.权利要求7的方法,其中所述抑制核酸为反义寡核苷酸。12.权利要求6的方法,其中所述FANCM拮抗剂为降低FANCM表达的靶向核酸酶。13.权利要求12的方法,其中所述靶向核酸酶为识别FANCM基因内的靶序列的ZFN、TALEN或大范围核酸酶。14.权利要求12的方法,其中所述靶向核酸酶为CRISPR相关核酸酶,所述CRISPR相关核酸酶与识别FANCM基因内的靶序列的引导RNA组合给予。15.权利要求12或权利要求13的方法,其中所述靶向核酸酶在所述FANCM基因的靶序列处切割基因组DNA,从而导致减少或阻止活性FANCM多肽表达的缺失或插入。16.前述权利要求中任何一项的方法,其中所述ALT细胞中BLM和/或BRCA1的活性或表达没有降低。17.前述权利要求中任何一项的方法,其中所述ALT细胞为间充质或上皮癌细胞。18.权利要求17的方法,其中所述ALT细胞为骨肉瘤、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤或膀胱癌细胞。19.权利要求1的方法,其中所述方法包括破坏FANCM
‑
RMI相互作用和/或抑制FANCM ATP酶活性。20.权利要求19的方法,其中破坏所述FANCM
‑
RMI相互作用包括给予所述FANCM
‑
RMI相互作用的抑制剂,并且其中抑制FANCM ATP酶活性包括给予FANCM ATP酶活性的抑制剂。21.权利要求19或权利要求20的方法,其包括在MM2结构域处破坏FANCM与RMI的结合。22.权利要求19
‑
21中任何一项的方法,其中所述抑制剂为遗传抑制剂、小分子、肽和蛋白中的任何一种或多种。23.权利要求22的方法,其中所述遗传抑制剂为siRNA。24.权利要求22的方法,其中所述小分子为4
‑
[(1
‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
吡啶
‑2‑
基
‑
甲基]
‑
哌嗪
‑1‑
甲酸乙酯。25.权利要求22的方法,其中所述肽为包含与选自以下的肽具有至少90%同一性的氨基
酸序列的肽:DLFSVTFDLGFC (SEQ ID NO: 49)、DIFDCSRDLFSVTFDLGFCSPDSDDEILEHTSD (SEQ ID NO: 50)和EDIFDCSRDLFSVTFDLGFCSPDSDDEILEHTSD (SEQ ID NO: 5)。26.权利要求22的方法,其中所述蛋白为失活的FANCM蛋白。27.权利要求26的方法,其中所述失活的FANCM蛋白包含F1232A/F1236A双重取代。28.权利要求22的方法,其中所述蛋白包含免疫球蛋白结合结构域。29.权利要求19的方法,其为在受试者中治疗ALT癌症的方法。30.一种在需要它的个体中治疗端粒的替代性延长(ALT)癌症的方法,其包括在所述个体中降低范科尼贫血互补组M (FANCM)表达或活性。31.权利要求30的方法,其中FANCM表达或活性通过给予所述个体FANCM拮抗剂来降低。32.权利要求31的方法,其中所述FANCM拮抗剂抑制FANCM的活性。33.权利要求32的方法,其中所述FANCM拮抗剂为具有900 Da或更低分子量的有机化合物。34.权利要求32的方法,其中所述FANCM拮抗剂为与FANCM特异性地结合的抗体分子或适体。35.权利要求31的方法,其中所述FANCM拮抗剂降低FANCM的表达。36.权利要求35的方法,其中所述FANCM拮抗剂为抑制核酸。37.权利要求36的方法,其中所述抑制核酸为siRNA或shRNA。38.权利要求37的方法,其中所述抑制核酸包含与SEQ ID NO: 32的15
‑
40个核苷酸的相接序列具有至少95%同一性的核苷酸序列。39.权利要求38的方法,其中所述抑制核酸包含SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4的核苷酸序列。40.权利要求36的方法,其中所述抑制核酸为反义寡核苷酸。41.权利要求35的方法,其中所述FANCM拮抗剂为降低FANCM表达的靶向核酸酶。42.权利要求41的方法,其中所述靶向核酸酶为识别FANCM基因内的靶序列的ZFN、TALEN或大范围核酸酶。43.权利要求41的方法,其中所述靶向核酸酶为CRISPR相关核酸酶,所述CRISPR相关核酸酶与识别FANCM基因内的靶序列的引导RNA组合给予。44.权利要求41或权利要求42的方法,其中所述靶向核酸酶在所述FANCM基因的靶序列处切割基因组DNA,从而导致减少或阻止活性FANCM多肽表达的缺失或插入。45.权利要求30
‑
44中任何一项的方法,其中所述ALT细胞中BLM和/或BRCA1的活性或表达没有降低。46.权利要求30
‑
45中任何一项的方法,其中所述ALT癌症为间充质或上皮癌。47.权利要求46的方法,其中所述ALT癌症为骨肉瘤、软组织肉瘤(例如脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤或平滑肌肉瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤或膀胱癌。48.一种用于权利要求30
‑
47中任何一项的治疗方法的降低所述FANCM表达或活性的试剂。49.FANCM拮抗剂在制造用于权利要求30
‑
47中任何一项的治疗方法的药物中的用途。50.权利要求30的方法,其中所述方法包括破坏FANCM
‑
RMI相互作用和/或抑制FANCM的ATP酶活性。
51.权利要求50的方法,其中破坏所述FANCM
‑
RMI相互作用包括给予所述FANCM
‑
RMI相互作用的抑制剂和/或FANCM的ATP酶活性的抑制剂和/或给予抑制FANCM的ATP酶活性的试剂。52.权利要求50或权利要求51的方法,其包括在MM2结构域处破坏FANCM与RMI的结合。53.权利要求50
‑
52中任何一项的方法,其中所述抑制剂为遗传抑制剂、小分子、肽和蛋白中的任何一种或多种。54.权利要求53的方法,其中所述遗传抑制剂为siRNA。55.权利要...
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