一种二氨基嘧啶类化合物在防治农业病原菌中的用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类含二氨基嘧啶类化合物在防治由水稻白叶枯病病原菌Xanthomonas oryzae ACCC 11602、柑橘溃疡病病原菌Xanthomonas axonopodis pv.Citri和马铃薯黑胫病病原菌Pectobacterium atroseptica ACCC 19901引起的植物病害中的用途。其结构如下：含二氨基嘧啶类化合物具有结构简单、易于合成、价格便宜、用途广等特点，且通过活性测定发现含二氨基嘧啶类化合物构效关系明确、杀菌谱广，具有进一步研究与开发的价值。具有进一步研究与开发的价值。

【技术实现步骤摘要】
一种二氨基嘧啶类化合物在防治农业病原菌中的用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，公开了二氨基嘧啶类化合物在防治由农业病原细菌水稻白叶枯病病原菌Xanthomonas oryzae、柑橘溃疡病病原菌Xanthomonas axonopodis pv.Citri以及马铃薯黑胫病病原菌Pectobacterium atroseptica引起的植物性病害的新用途。

技术介绍

[0002]细菌病害是一种重要的植物病害，在全世界范围内，细菌病害每年都造成重大的农作物减产和经济损失。随着抗菌药物的长期使用，使细菌对多数上市抗菌药产生了耐药性，因此，迫切需要研发新型抗菌药。
[0003]大量研究表明二氨基嘧啶类化合物在抗菌方面用途广泛，这类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有杀菌作用，包括临床意义重大的细菌病原体，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、淋病奈瑟菌和鲍曼不动杆菌，且无耐药性迹象。
[0004]二氢叶酸还原酶(DHFR)是嘌呤从头合成途径的关键酶，而嘌呤是生物繁殖所需的 DNA,RNA和蛋白质的必需原料，因此，二氢叶酸还原酶是研发抗菌药物的一个重要的靶标。二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氧苄氨嘧啶(TMP)长期以来在治疗细菌感染中发挥着重要作用，但经过几十年的使用，二氢叶酸还原酶通过各种分子机制获得对现有药物的耐药性，这就需要不断发现新的抗叶酸剂，开发新的抗菌药物，扩大抗菌谱。
[0005]在我们课题组前期进行先导化合物的筛选与优化的过程中，发现含二氨基嘧啶类化合物对植物病原细菌水稻白叶枯病病原菌Xanthomonas oryzae ACCC 11602、柑橘溃疡病病原菌 Xanthomonas axonopodis pv.Citri以及马铃薯黑胫病病原菌Pectobacterium atroseptica ACCC19901表现出优异的抑制作用。由此活性结果表明二氨基嘧啶类化合物在农药和医药方面具有广泛的市场和应用前景，具有进一步开发的潜力。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一类二氨基嘧啶类化合物在抗植物病原细菌中的用途，用于防治由水稻白叶枯病病原菌、柑橘溃疡病病原菌、马铃薯黑胫病病原菌引起的植物病害中的用途。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方法：
[0008]一类二氨基嘧啶类化合物作为抗植物病原细菌药物的应用，该化合物的化学结构通式I 如下：
[0009][0010]其中，
[0011]R选自结构
[0012]本专利技术提供的含二氨基嘧啶衍生物的抗菌用途的药物，其特征在于，选自以下结构的化合物：
[0013][0014]其中，细菌包括水稻白叶枯病病原菌Xanthomonas oryzae ACCC 11602、柑橘溃疡病病原菌Xanthomonas axonopodis pv.Citri、马铃薯黑胫病病原菌Pectobacterium atroseptica ACCC19901。
[0015]本专利技术提供的二氨基嘧啶类化合物作为新型杀菌剂，具有以下优势：
[0016]1)本专利技术首次发现二氨基嘧啶类化合物对农业病原菌表现出优异的抑制作用，以此为先导模型可进一步开发其成为更高活性的先导分子。
[0017]2)含二氨基嘧啶类化合物杀菌活性高。部分化合物在低于3.12μg/mL的给药浓度时，抑制率仍在90％以上，可作为先导化合物进一步设计与开发。
具体实施方式
[0018]为了更好地理解本专利技术，通过以下具体实施例对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本专利技术的限制。下列实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0019]实施例1：化合物6a的合成：
[0020][0021]本专利技术所述化合物6a的合成方法按如下反应式进行：
[0022]实验部分：
[0023]化合物3a合成：将5
‑
硝基吲哚(1)(12.3mmol)加入无水DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)(30ml)中，氩气保护下分次加入60％的NaH(14.76mmol),室温搅拌1h。再将化合物2a(14.76mmol)加入到混合液中，室温搅拌反应4h。反应结束后，向混合液中加入饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，酯层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得粗产物3a。
[0024]化合物4a合成：将化合物3a(3.7mmol)、铁粉(18.5mmol)和氯化铵(37mmol)加入到乙醇
‑
水 (4:1)(50ml)中，80℃回流搅拌反应4h。反应结束后，过滤掉多余铁粉，旋蒸滤液，残渣中加入蒸馏水溶解，用无水碳酸氢钠调节pH至碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品4a。
[0025]化合物5a合成：将化合物4a(3.12mmol)溶于无水DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)(10ml)中，再加入对甲苯磺酸(3.12mmol)和NaN(CN)2(二氰胺钠)(9.36mmol)，50℃搅拌反应过夜。将反应液倒入大约溶剂4倍体积的水中，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品5a。
[0026]化合物6a合成：将化合物5a(2.6mmol)加入DME(乙二醇二甲醚)(15ml)中，冰浴条件下加入 BF3‑
Et2O(三氟化硼乙醚)(13mmol)，60℃搅拌反应过夜。旋蒸反应液，残渣溶解在少量甲醇中，加入1mol/L的NaOH溶液，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。经柱层析纯化，洗脱剂使用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)，得到产物6a。
[0027]化合物6a
[0028]淡黄色固体；产率92％。1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ:12.23(s,2H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H), 7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(m,3H),7.29(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.16 (t,J＝8.8Hz,2H),5.57(s,2H)；
13
C NMR(101MHz,DMSO
‑
d6)δ:163.32,163.20,160.78, 154.07,137.45,134.38(d,J＝3.0Hz),132.32(d,J＝11.2Hz),129.60(d,J＝8.4Hz),121.51, 120.04,115.91(d,J＝21.4Hz),111.25,101.81,101.70,49.11.；MS(ESI)m/z:307.33(M
+
,100)； HRMS(ESI)m/z[M+H]+
Calcd for C
17
H
14
FN5:307.3312,Found:308.0886。
[0029]实施例2：化合物6b的合成：
[0030]合成方法与实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.本发明涉及一类含二氨基嘧啶类化合物在抗植物病原细菌中的用途。其具有如下的分子结构特征：2.根据权利要求1所述的用途，其中，含二氨基嘧啶类化合物在防治细菌引起的植物病害中的用途。3.根据权利要求1所述的用途，其中，含二氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘映前，周勇，贺颖慧，马越，罗雄飞，安俊霞，张智军，张保琪，吴争荣，胡勇梅，周翰，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：