作为α-1抗胰蛋白酶调节剂的缩合三环吡咯制造技术

本公开提供了可用于治疗α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为
α
‑
1抗胰蛋白酶调节剂的缩合三环吡咯
[0001]本申请要求2019年5月14日提交的美国临时申请第62/847,562号和2020年4月3日提交的美国临时申请第63/004,813号的权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入。


[0002]本公开提供了能够调节α
‑
1抗胰蛋白酶(AAT)活性的化合物和通过施用一种或多种所述化合物治疗α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法。

技术介绍

[0003]AATD是以低AAT循环水平为特征的遗传病症。虽然存在AATD的治疗方法，但目前无法治愈。AAT主要产生于肝细胞中且分泌到血液中，但它也由其它细胞类型(包括肺上皮细胞和某些白血细胞)产生。AAT抑制由炎性细胞分泌的若干种丝氨酸蛋白酶(最显著地为中性粒细胞弹性蛋白酶[NE]、蛋白酶3和组织蛋白酶G)，且因此保护例如肺的器官免于蛋白酶诱导的损伤，尤其是在炎症期间。
[0004]最常见的与AATD相关的突变涉及编码AAT蛋白的SERPINA1基因中赖氨酸取代谷氨酸(E3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：其互变异构体、前述任一者的药学上可接受的盐和/或前述任一者的氘化衍生物；其中：(i)R0选自(a)C1‑
C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个R
A
取代；和(b)5元至14元芳族环，其任选地被1
‑
4个R
A
取代；其中每个R
A
独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸、磺酰胺、亚磺酰胺、氨基、酰胺、羧酸、5元至10元芳族环和C1‑
C6直链、支链和环状基团，其中所述R
A
的酰胺中的酰胺氮原子任选地被杂环基取代，所述杂环基任选地进一步被氧代基取代，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜、烷基磺酰基、烷基磺酰胺、烷基亚磺酰胺、氨基烷基和烷基酰胺，其中所述5至10元芳族环和C1‑
C6直链、支链和环状基团任选地被1
‑
4个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6直链、支链和环状基团以及甲氧基，且其中R
A
基团任选地连接于R2基团上的R
B
基团；(ii)R1选自(a)氢，(b)C1‑
C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，氰基烷基，羟基，烷基磺酰基，和C1‑
C6直链、支链和环状基团，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团独立地选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，
(c)C1‑
C8直链、支链和环状烷氧基或环状硫烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，氰基烷基；砜，磺酰胺，羟基，和任选地被1
‑
4个卤素或烷氧基取代的C1‑
C6直链、支链和环状烷基(d)C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基，其任选地被C1‑
C6直链或支链烷基取代；(e)氨基磺酰基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基；(f)C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基氨基；和(g)氧化膦基团，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基；(h)C1‑
C6直链、支链和环状三烷基硅烷基；(i)C1‑
C6烷基酰胺；(iii)R2选自包含0
‑
4个选自O、N和S的杂原子的5元和6元杂环(任选地被氧代基和/或C1‑
C6直链和支链烷基取代)和5元至6元芳族环，其中所述5元芳族环任选地被1
‑
4个R
B
基团取代且所述6元芳族环任选地被1
‑
5个R
B
基团取代，其中所述R
B
基团独立地选自：酰胺，其任选地被1
‑
3个选自C1‑
C6直链、支链和环状烷基(任选地被杂芳基取代)、4至6元杂环基(任选地被氧代基、C1‑
C6直链、支链和环状烷基、羟基烷基、酰胺、烷基磺酰基和乙酰胺取代)的基团取代；或其中酰胺氮原子形成3至8元杂环基环的一部分(任选地被烷基磺酰基或C1‑
C6直链、支链和环状烷基取代)，咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮，杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自氧代基、酰基和C1‑
C6直链、支链和环状烷基(其任选地进一步被1
‑
3个独立地选自氧代基、羟基和酰基的基团取代)的基团取代，亚磷酸，其任选地被C1‑
C6直链、支链或环状烷基酯化，二(C1‑
C6)烷基膦氧化物，(C1‑
C6)烷基次膦酸，其任选地被C1‑
C6直链、支链或环状烷基酯化，卤素，氰基，羟基，羧酸，其任选地被糖醛酸或C1‑
C6直链、支链或环状烷基酯化，氧代基，二羟基硼基，5元和6元芳族环，其包含0
‑
4个独立地选自O、N和S的杂原子，所述芳族环任选地被1或2个独立地选自C1‑
C6直链、支链和环状烷基的取代基取代，所述直链、支链和环状烷基任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代
羟基，羧酸，吡咯烷
‑2‑
酮，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，磺酸，烷基磺酰胺，C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基，氨基磺酰基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，羧酸，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，任选地被氧代基取代的杂环基，和酰胺，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，羧酸，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，和任选被选自以下的取代基取代的四唑基卤素，羟基，羧酸，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，其中所述5元或6元芳族环上的2个相邻氢可通过连接于第二5元或6元芳族环来置换，所述芳族环包含0
‑
4个独立地选自O、N和S的杂原子，以形成任选地被1
‑
6个R
B
基团取代的双环R2基团；(iv)X1和X2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1‑
C6直链、支链和环状基团，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团独立地选自烷基、烷氧基、硫烷基和氨基烷基，并且其中C1‑
C6直链、支链和环状基团任选地被1
‑
4个独立选择的卤素取代；(v)W1和W2各自独立地选自C和N；(vi)每个表示单键或双键，限制条件为不超过一个是双键；(vii)每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑
C6直链、支链和环状烷基和C1‑
C6直链、支链
和环状烷氧基，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状烷基和所述C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基任选地被1
‑
4个独立地选自卤素、羟基和羧酸的取代基取代；(viii)n为选自0、1、2和3的整数；且(ix)Z1、Z2和Z3独立地选自碳、氮、硫和氧，其中当Z1、Z2和/或Z3为碳或氮时，碳和氮的化合价以氢原子、卤素、C1‑
C6直链、支链和环状烷基和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基完成，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状烷基和所述C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基任选地被1
‑
4个独立地选自卤素、羟基和羧酸的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中R0选自芳基环、杂芳基环和C1‑
C8直链、支链和环状烷基，其各自任选地被1
‑
2个独立地选自卤素、羧酸、C1‑
C6直链、支链和环状烷基、C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基、芳基环和杂芳基环的取代基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中R0选自：4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中R1选自：氢、甲基、三甲基硅基、三氟甲基、
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中R2选自：选自：6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中Z1、Z2和Z3中的两个是氮且另一个选自碳和氮。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中每个R3独立地选自氢、氘、卤素、C1‑
C6直链烷基和杂环基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中X1和X2独立地选自氢和卤素。9.根据权利要求1所述的化合物，其选自式I
‑
A、I
‑
B、I
‑
C、I
‑
D、I
‑
E、I
‑
F、I
‑
G和I
‑
H的化合物：合物：其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中：R0、R1、R2、R3和n为对于式(I)化合物所定义X1和X2独立地选自氢和氟，或X1为氟且X2为氢，或X2为氟且X1为氢，或X1和X2各自为氢，W1和W2各自独立地选自C和N，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自氢，氰基，卤素基团，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：
羟基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基；Y5、Y6、Y7和Y8独立地选自氢，卤素基团，羟基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选择的卤素取代基取代，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，Y9、Y
10
、Y
11
、Y
12
、Y
13
、Y
14
、Y
15
和Y
16
独立地选自羧酸，氢，卤素基团，C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选择的卤素取代基取代，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，Y
17
、Y
18
、Y
19
、Y
20
、和Y
21
独立地选自氢，羧酸，卤素基团，氰基，羟基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，和羧酸，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，其任选地被羧酸基团取代，二羟基硼基，磺酸，羧酸，其任选地被糖醛酸酯化，四唑基，氨基磺酰基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基限制条件为在式I
‑
E中，Y
17
、Y
18
、Y
19
、Y
20
和Y
21
中的至少一个为氢。10.根据权利要求9所述的化合物、其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和/或所述盐的氘化衍生物，其中Y
17
、Y
18
、Y
19
、Y
20
和Y
21
中的一个或多个选自甲基、甲氧
基、氰基、氟、羟基、
‑
CF3、
‑
B(OH)2、
‑
SO2NHMe、
‑
SO2Me、
‑
SO2H、
‑
CH2CO2H、11.一种化合物，其选自：
其互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述互变异构体的药学上可接受的盐、所述化合物的氘化衍生物、所述互变异构体的氘化衍生物和所述盐的氘化衍生物。12.一种式(I
′
)化合物：其互变异构体、前述任一者的药学上可接受的盐和/或前述任一者的氘化衍生物；其中：(i)R0′
选自(a)C1‑
C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个R
A
′
取代；和(b)5元至14元芳族环，其任选地被1
‑
4个R
A
′
取代，其中每个R
A
′
独立地选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、磺酸、磺酰胺、亚磺酰胺、氨基、酰胺、5元至10元芳族环和C1‑
C6直链、支链和环状基团，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团选自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亚砜、烷基磺酰基、烷基磺酰胺、烷基亚磺酰胺、氨基烷基和烷基酰胺，并且其中所述5元至10元芳族环和C1‑
C6直链、支链和环状基团任选地被1
‑
4个选自卤
素和甲氧基的取代基取代，且其中R
A
′
基团任选地连接于R2′
基团上的R
B
′
基团；(ii)R1′
选自(a)氢，(b)C1‑
C8直链、支链和环状烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，羟基，和C1‑
C6直链、支链和环状基团，其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团独立地选自烷基和烷氧基，并且其中所述C1‑
C6直链、支链和环状基团任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，(c)C1‑
C8直链、支链和环状烷氧基或环状硫烷基，其任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，砜，磺酰胺，羟基，和C1‑
C6直链、支链和环状烷基，其任选地被1
‑
4个卤素取代；(d)C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基；(e)氨基磺酰基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基；(f)C1‑
C6直链、支链和环状烷基磺酰基氨基；和(g)氧化膦基团，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代C1‑
C6直链、支链和环状烷基；(h)C1‑
C6直链、支链和环状三烷基硅烷基；(iii)R2′
选自5元和6元芳族环，其包含0
‑
4个选自O、N和S的杂原子，其中所述5元环任选地被1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：