神经节苷脂GM3衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种神经节苷脂GM3衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术涉及神经节苷脂GM3衍生物，其具有式I所示的结构。本发明专利技术的神经节苷脂GM3衍生物对神经细胞具有显著的促进生长作用，并且在较高剂量下对神经细胞无明显抑制、杀伤作用，具有较高的安全性。本发明专利技术还涉及神经节苷脂GM3及其衍生物的合成方法，其能够高效可控地合成神经节苷脂GM3及其衍生物，此外，本发明专利技术化合物神经节苷脂GM3衍生物可用于制备其他鞘糖脂衍生物。制备其他鞘糖脂衍生物。

【技术实现步骤摘要】
神经节苷脂GM3衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及的是一种医药化工技术领，具体地，本专利技术涉及神经节苷脂GM3衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]鞘糖脂广泛存在于脊椎动物各组织细胞膜上，是一类双亲性糖脂化合物，由神经酰胺(包括鞘氨醇和脂肪酸两个模块)和寡糖链(包括多个单糖模块)以糖苷键相连形成。鞘糖脂由寡糖链、鞘氨醇、脂肪酸等模块构成，任何一个模块的变化均可产生不同的鞘糖脂结构，预计自然界存在的鞘糖脂种类在10万种以上。
[0003]此类分子广泛参与细胞与外界的生化信号传导，在细胞生长、增殖、分化、粘附、衰老、凋亡等各个阶段均发挥重要作用，某些鞘糖脂类化合物还表现出对癌症、神经退行性疾病、自免疫疾病等重大疾病的治疗效果。
[0004]神经节苷脂GM3具有重要的生物学功能，如维持细胞膜结构的稳定；作为细胞表面标记和抗原，参与细胞
‑
细胞间相互作用和识别；作为分化标志，参与细胞生长调节和信息传递；作为某些生物活性因子的受体，影响细胞质膜蛋白的功能及参与细胞粘附等。神经节苷脂GM3是最早发现也是结构最为简单的一种神经节苷脂，Yamakawa等于1952年首次从马红细胞中分离,化学结构为NeuNAcα(2
‑
3)Galβ(1
‑
4)Glcβ(1
‑
3)Cer，其可由乳糖基神经酰胺(LacCer)，在GM3合成酶的作用下连接一分子唾液酸形成。GM3的糖链可进一步增长即形成神经节苷脂类化合物，如GM1、GM2、CD1等。
[0005]其中，神经节苷脂GM1已广泛地用于神经退行性疾病和中枢神经系统损伤的治疗，是目前神经科用药金额第二大品种。
[0006]但由于此类化合物在生物体内的含量极低、存在结构微观不均一性、难以分离纯化，严重制约了对其进行功能研究和新型药物的开发。因此人工合成神经节苷脂及其衍生物有助于实现鞘糖脂类药物的高产和创新，具有重要的科学意义。
[0007]由于鞘糖脂结构的复杂性，对其构效关系研究用的样品主要来源于从稀有的天然物中提取分离，然而由于从天然物中提取的鞘糖脂数量有限，而且含量过少，且或多或少都混有蛋白或脂类，所进行的功能实验难于完全排除杂质的干扰，因此，人工合成鞘糖脂及其衍生物很有必要，其可为进一步研究鞘糖脂结构与功能的关系提供强有力的证据。
[0008]目前，在临床上应用的神经节苷脂主要是从牛脑中分离提纯的，由于分离纯化困难，不适于大量生产，限制了其开发利用。神经节苷脂衍生物多采用化学全合成法或酶催化法获得。在化学合成过程中需要对糖进行多步的保护与脱保护操作，还需考虑糖苷键形成的区域和立体化学选择性，这些因素大大增加了合成的难度，并且由于化学全合成步骤过长，所要求的反应试剂比较昂贵，反应条件苛刻。
[0009]因此，开发新的神经节苷脂衍生物及其合成方法显得非常有意义。
+
)等。
[0026]在另一优选例中，
‑
COOZ部分为
‑
COOH、
‑
COONH4、
‑
COOK或
‑
COONa。
[0027]在另一优选例中，所述的式I化合物，其光学异构体、顺反异构体、前药或药学上可接受的盐，其具有式II所示的结构
[0028][0029]式中，
[0030]L选自：键、
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
S
‑
、N
‑
R
b
；
[0031]Ar选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；
[0032]R
b
、R
A
、n、Z、R2的定义如上所述。
[0033]在另一优选例中，所述的式I化合物，其光学异构体、顺反异构体、前药或药学上可接受的盐，其具有式III所示的结构
[0034][0035]式中，
[0036]m为0、1、2、3、4或5；
[0037]L选自：键、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、N
‑
R
b
；
[0038]各R3独立地选自：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酯基、氧代基(＝O)、甲酰基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷氧基、3
‑
8元杂环基、C6‑
C
14
芳基和5
‑
14元杂芳基；
[0039]或者当两个R3连接于两个相邻的C原子时，R3与其连接的C原子共同构成一个取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、苯基或5
‑
6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酯基、氧代基(＝O)、甲酰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；
[0040]R
b
、n、Z、R2的定义如上所述。
[0041]在另一优选例中，部分为其中，R4和R5各自独立地选自：H、C1
‑
C6烷基、卤素(如、Cl、Br、I)、硝基、氰基。
[0042]在另一优选例中，部分为其中，R4选自：H、C1
‑
C6烷基、卤素(如、Cl、Br、I)、硝基、氰基。
[0043]在另一优选例中，式II
‑
III中，L为键或
‑
(CH2)
‑
。
[0044]在另一优选例中，R2选自取代或未取代的下组基团：C10
‑
C20烷基、C2
‑
C20烯基；其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；
[0045]R
A
选自：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酯基、氧代基(＝O)、甲酰基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑
C5烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其光学异构体、顺反异构体、前药或药学上可接受的盐，式中，R1为R'选自取代或未取代的下组基团：C2‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、R1‑
O
‑
、R1‑
C(＝O)O
‑
、R1‑
S
‑
、R1‑
(CH2)
n
‑
，其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；Z为无、H、正离子；R1选自取代或未取代的下组基团：C2‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基，其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；R
a
和R
b
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基，或者R
a
和R
b
与其连接的N原子一起构成取代或未取代的3
‑
10元杂环基，其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；
‑
(CH2)
n
‑
中的H原子可以被R
A
取代；n为1、2、3、4或5；R2选自取代或未取代的下组基团：C1
‑
C30烷基、C2
‑
C30烯基、C3‑
C
20
环烷基、3
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述的取代是指被1
‑
5个R
A
取代；R
A
选自：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酯基、氧代基(＝O)、甲酰基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑
C5烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷氧基、3
‑
10元杂环基、C6‑
C
14
芳基和5
‑
14元杂芳基。2.如权利要求1所述的式I化合物，其光学异构体、顺反异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，其具有式II所示的结构式中，
L选自：键、
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
(CH2)
n
...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，王君韬，姜发琴，吕丹，张勇，吴金鸿，孙冉，雷纾雯，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：