用于缺血性中风的治疗和二级预防的LD肝素制造技术

缺血性中风的病理生理模式与LD肝素10,5 Kd的止血特征之间的完全一致性赋予了相关专利权利要求特异性。特别是组织因子（TF）及其与因子VIIa的复合物分别触发脑血栓形成的特定作用，决定了缺血性中风中LD肝素的基本原理。正是TF/F VIIa

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于缺血性中风的治疗和二级预防的LD肝素
[0001]缺血性中风的流行病学，治疗和未满足的医疗需求
[0002]中风是一种非常普遍的疾病，会以“令人恐惧的D's”的形式造成严重的社会伤害，即，慢性残疾的主要原因，痴呆的第二大原因和美国的第四大死亡原因。(1)
[0003]所有中风的三分之二发生在发展中国家，而所有与中风相关的死亡中有8％以上发生在那里。
[0004]就中华人民共和国而言，近几十年来，中国在医学研究和患者护理方面取得了长足的进步，但其不断发展的经济，生活方式的改变以及人口的迅速老龄化导致非传染性疾病的增长性负担，即，优先糖尿病，心血管疾病和缺血性中风。(2)
[0005]动脉血栓形成是脑梗塞的主要诱因，当内膜变粗糙并且沿受损血管形成斑块时，它会发生在颅外和颅内动脉。
[0006]图1(A)斑块；(B)血小板栓塞斑块；(三)闭塞性血栓斑块。
[0007]目前，除了如国家神经疾病和中风研究所(NINDS)所建议的重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)的静脉内应用外，尚无可靠的治疗策略。
[0008]然而，溶栓药只能在中风症状发作后很短的时间间隔内给予特定的患者人群。
[0009]在急性缺血性中风的治疗中使用抗血栓形成剂(尤其是肝素)的目的是抑制血栓的传播和栓塞成更多的外周动脉段。它们促进溶栓，并可以防止在成功使用rtPA溶栓后早期闭塞。
[0010]在急性中风中使用肝素的基本原理可能令人信服，但到目前为止，临床科学尚不支持常规使用抗栓剂。
[0011]这是因为与之相关的出血风险增加破坏了抗凝的终点获益。
[0012]中分子量肝素，在下文中经常被称为LD肝素10.5Kd，显示出改变治疗范例的潜力，因此标志着抗凝是缺血性中风中一种行之有效的策略。这就是专利要求得到证实的本质。
[0013]LD：“低分散性”(请参阅第3页)
[0014]由于“科克伦协作网”在医学的主要领域以其最全面，最有据可查的荟萃分析而著称，因此我们对最新技术状况了解得很充沛：
[0015]科克伦脑中风组(3)的假设是立即抗凝与以下因素有关：
[0016]1.)降低中风发作后几个月死亡或依赖日常生活活动的风险
[0017]2.)降低早期复发性缺血性中风的风险
[0018]3.)有症状的颅内或颅外出血的风险增加，并且
[0019]4.)降低深静脉血栓形成和肺栓塞的风险
[0020]来自21个试验的数据，包括来自>22000名参与者的随机数据显示，在超过一个月的最后随访中，给予抗凝剂与死亡几率的显著降低没有关系(OR 1.05；95％CI 0,98
‑
1.12)
[0021]然而，就治疗期间的复发性中风而言，抗凝治疗与中风发生率的显著降低具有统计学意义(OR 0.76；95％CI 0.65
‑
0.88)，这是强调肝素基本抗血栓形成作用的重要结果。
[0022]关于治疗期间的症状性颅内出血，立即抗凝治疗可增加这种并发症的发生率(OR2,55；95％CI 1,95
‑
3,33)。
[0023]关于这两个方面：在治疗期间和长期随访期间，任何复发性中风或有症状的颅内出血，有11项试验，包括来自>21000名参与者的随机数据。
[0024]“用抗凝剂治疗可减少复发性中风，深静脉血栓形成和肺栓塞，但出血风险增加”，因此作者在2015年的最后一次科克伦评论中得出结论。(3)
[0025]尽管与对照组相比，抗凝治疗并未导致中风和颅内出血合并发生率的净减少，但该结果的临界)几率(OR 0,97；95％C3 0,85
‑
1,1)表明了中风抗凝疗法的研究的基本原理。
[0026]因此，即使是对容忍度的一些适度改善，也会使收益风险比得到有利的转变。这就是LD肝素的前景。
[0027]无论如何，由于所有类型的抗凝剂都被归类到一起，Cochrane分析的有效性并不是无条件的：未分级的低分子量肝素(UFH/LMWH)，类肝素，凝血酶抑制剂和(甚至)口服抗凝剂经常有严重的出血问题。LD肝素10,5Kd在反映治疗随意性的挖掘物的聚集中表现出突出之处，体现了似乎可以调节缺血性中风的病理生理特性的药理学原理。
[0028]下一章介绍了LD肝素10,5Kd的浓缩特性及其对抗血栓形成效果和耐受性的一般影响，随后将以简略的示意图表示。
[0029]“低弥散性肝素10,5Kd”(LD肝素)的血液酶学学特征是缺血性中风获益风险比增加的基础，(示意图)
[0030]图2
[0031]低分子肝素
[0032]LMWHs的抗凝血潜力因其低抗凝血酶活性(antFIIa)和相当适度的TFPI释放而得以减少，以支持抑制凝血酶的形成。
[0033]由于
“……
任何肝素最重要的药理作用实际上是抑制凝血酶”(Z1)，因此药效学缺陷更为重要。(图2)
[0034]LMWH的一个主要问题领域是指大量所谓的“低亲和力”材料(LAM)，基本上没有任何抗凝作用。
[0035](依诺肝素中LAM的百分比为86％！；Z2)。
[0036]尽管LAM并未显示出抗血栓形成的功效，但它仍会引起出血：在包含85％LAM的肝素制剂中，半数肝素相关的过多失血被证明是由于后者(Z3)引起的。
[0037]关于天然肝素作用机理的现代见解集中在抗凝血酶活性的优势上，因此可以在不降低抗凝潜力的情况下排除LAM
‑
这是LD
‑
肝素10,5基本原理的线索。
[0038]普通肝素
[0039]长链肝素分子(>11KD)的抗凝血酶活性主要局限于抑制新鲜生成的液相凝血酶。根据霍格博士和克雷格M
·
杰克逊博士的说法，该分子种类促进凝血酶与血纤蛋白聚合物的结合，从而通过抗凝肝素
‑
抗凝血酶III复合物抑制其失活。
[0040]这一缺陷解释了长链肝素种类对血栓生长以及相关的并发症，即局部缺血区域的扩展(“进展中的中风”)早期复发，使用纤溶剂(Z4)治疗后再次阻塞的有限疗效。
[0041]此外，长链肝素分子具有与抗凝血酶活性无关的特定的出血前影响(Z5)。
[0042]这些事实表明在LD
‑
肝素10,5Kd中排除了该物质。
[0043]Z1 M.李维斯。血栓形成和止血2003；1，884。
[0044]Z2 A
‑
V。本德托维奇等。血栓与止血1991；67，556。
[0045]Z3奥克尔福德等。血栓形成研究1982；27，679
‑
690。
[0046]Z4霍格博士和C.M.杰克逊博士生物化学杂志1990；265，241。
[0047]Z5 D.韦尔泽尔，S.贝金和H.C.海姆克止血1999；29，170...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.中分子量肝素用于缺血性中风的治疗和/或二级预防。2.根据权利要求1所述的中分子量肝素，具有大于9 kD且小于12 kD的平均分子量。3.根据权利要求1的中分子量肝素，具有大于10 kD且小于11 kD的...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪特尔，
申请(专利权)人：菲塔哥拉斯有限公司，
类型：发明
国别省市：