一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该季铵盐类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。本发明专利技术季铵盐类化合物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉时间长，并且感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明专利技术季铵盐类化合物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。安全性高的优点。安全性高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]局部麻醉药(Local anesthetics，局麻药)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在动物或人意识清醒的条件下，在局部可逆的阻断感觉神经冲动产生与信号传导，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，从而可逆的引起局部组织痛觉消失的一类药物。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药通过直接抑制神经细胞和纤维膜上的相关离子通道，阻滞动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。目前公认的局麻药作用机制，是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na
+
通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用。
[0003]临床目前所使用的局麻药均为不具备电荷的疏水性化合物，因此容易通过扩散和渗透方式通过细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点。这些麻醉药阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。实际本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：式中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；n选自0～8的整数；R1选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基或其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；R2选自H、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基或其中，所述烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基或R4选自n1个R
11
取代的芳基；X选自O、S或NR
10
；R
10
选自H、氘、C
1～8
烷基或C
1～8
烷氧基；n1选自0～5的整数；R
11
选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；R3选自
‑
NR
12
R
13
或
‑
OR
14
；R
12
、R
13
分别独立选自氢、氘、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基、巯基、酯基、
‑
OC(O)R
17
、
‑
C(O)SR
15
；Y选自O、S或NR
16
；R
15
、R
16
分别独立选自氢、氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、取代或未取代的3～8元不饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和杂环基的取代基选自C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述不饱和环烷基的取代基选自C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
R
17
选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基选自C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、
‑
NR
18
R
19
；R
18
、R
19
分别独立选自氢、C
1～8
烷基；或者，R
12
和R
13
连接形成取代或未取代的3～11元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；R
14
选自
‑
C(O)R
20
、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为
‑
C(O)(CH2)
m
R
21
；R
20
选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为C
1～8
烷氧基、
‑
NR
18
R
19
；m选自0～8的整数；R
21
选自3～8元饱和杂环基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；L1选自取代或未取代的C
1～16
亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素；L
11
选自取代或未取代的C
1～7
亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素；R
22
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：R4选自n1选自0～5的整数；R
11
选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基。3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述R3选自取代或未取代的如下基团：
其中，所述取代基包括取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基，以及进一步的取代基氘、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基。4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：Z
‑
为药学上可接受的阴离子；n选自0～4的整数；R1选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～5
烷基、C
1～4
烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基或其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；R2选自氢、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基或其中，所述烷基的取代基选自氘、C
1～4
烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；X选自O、S或NR
10
；R
10
选自H、氘、C
1～4
烷基或C
1～4
烷氧基；n1选自0～4的整数；R
11
选自氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；R3选自
‑
NR
12
R
13
或
‑
OR
14
；R
12
、R
13
分别独立选自氢、氘、取代或未取代C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
OC(O)R
17
、
‑
C(O)SR
15
；R
15
、R
16
分别独立选自氢、氘、C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯基；所述噻吩基的取代基选自C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；所述苯基的取代基选自C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、氨基；
R
17
选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、
‑
NR
18
R
19
；R
18
、R
19
分别独立选自氢、C
1～4
烷基；或者，R
12
和R
13
连接形成取代或未取代的3～8元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、
‑
C(O)NR
15
R
16
；所述饱和杂环基的杂原子个数为1；R
14
选自
‑
C(O)R
20
、苯基；所述苯基的取代基为
‑
C(O)(CH2)
m
R
21
；R
20
选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C
1～4
烷氧基、
‑
NR
18
R
19
；m选自0～3的整数；R
21
选自哌啶基；L1选自取代或未取代的C
1～16
亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素；L
11
选自取代或未取代的C
1～6
亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素；R
22
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基。5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述药学上可接受的阴离子Z
‑
为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根；优选地，所述药学上可接受的阴离子Z
‑
为卤素阴离子；更优选地，所述药学上可接受的阴离子Z
‑
为Br
‑
或I
‑
。6.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述盐为药学上可接受的盐；优选地，所述药学上可接受的盐是指由式I所示化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成；更优选地，所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、碳酸、酒石酸、月桂酸、马来酸、枸橼酸或苯甲酸。7.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：式中，n选自0～4的整数；R1选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；X选自O、S或NR
10
；R
10
选自氢、氘、C
1～8
烷基或C
1～8
烷氧基；n1、n1’
各自独立选自0～5的整数；R
11
、R
11
’
各自独立选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；L2选自取代或未取代的C
1～8
的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素；Y选自O、S或NR
16
；R
16
选自氢、氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；L1选自取代或未取代的C
1～16
亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素；R
22
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基。8.根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：n选自0～4的整数；R1选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；R2选自H、取代或未取代的C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；X选自O、S或NR
10
；R
10
选自H、氘或C
1～4
烷基；n1、n1’
各自独立选自0～4的整数；R
11
、R
11
’
各自独立选自氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；L2选自取代或未取代的C
1～8
的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基；Y选自O、S或NR
16
；R
16
选自氢、氘、C
1～8
烷基、C
1～4
烷氧基；L1选自取代或未取代的C
1～16
亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
22
；所述亚烷基的取代基选自氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基、卤素；R
22
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基。9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：X选自NR
10
；R
10
选自H、氘或C
1～4
的烷基；Y选自NR
16
；R
16
选自H、氘或C
1～4
的烷基；R1选自氢、卤素，取代或未取代的C
1～5
烷基、C
1～4
烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、
羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；n选自0～4的整数；R
11
、R
11
’
选自氘、C
1～3
烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；n1、n1’
各自独立选自2～3的整数；L2选自取代或未取代的C
2～6
的亚烷基，所述取代基为甲基、甲氧基；L1选自C
3～14
的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
22
；R
22
选自氢、氘。10.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：征在于：所述化合物为如下化合物之一：11.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
12.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯博文，刘进，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：