生物相关溶出介质制造技术

本文披露了使用膦酰胆酸盐与聚山梨醇酯的组合的生物相关溶出介质。表面活性剂的这种定制组合显然形成与在目前可用的生物相关介质中形成的混合胶束相似的混合胶束，制备起来更快且更容易，形成可重现且一致的溶出介质，并且与目前可用的生物相关溶出介质的预测特性相媲美，因此可用于预测水难溶性药物的剂型的体内行为。的体内行为。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物相关溶出介质


[0001]本文披露了使用膦酰胆酸盐与聚山梨醇酯的组合的生物相关溶出介质。表面活性剂的这种定制组合显然形成与在目前可用的生物相关介质中形成的混合胶束相似的混合胶束，制备起来更快且更容易，形成可重现且一致的溶出介质，并且与目前可用的生物相关溶出介质的预测特性相媲美，因此可用于预测水难溶性药物的剂型的体内行为。

技术介绍

[0002]生物相关溶出介质是评估药物产品的体内药代动力学的关键分析工具。目前经典的生物相关介质含有天然胆汁酸(如牛磺胆酸钠(NaTC))作为主要表面活性剂，并含有天然卵磷脂作为次要亲脂性表面活性剂。胆汁酸具有平面结构，在α(alpha)面上包含亲水性羟基，而疏水性甲基则从β(beta)面上突出出来。卵磷脂是一种水不溶性两亲性表面活性剂，它在水性介质中与胆盐形成混合胶束(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics[欧洲药剂学和生物药剂学杂志]88(2014)565
‑
573)。这些混合胶束能够以类似于胃肠液的方式使水难溶性药物增溶，因此可重现体内条件。存在于生物相关介质中的混合胶束对药物的增溶不同于包含合成表面活性剂(如月桂醇聚醚硫酸钠(SLS)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB))的胶束的增溶作用。它们的不同的胶束结构通常导致增溶性能的差异。目前的生物相关介质使用来自各种天然来源的昂贵原材料，需要长时间、复杂的制备(过夜搅拌)，并且光学和物理稳定性短(1天)。卵磷脂和牛磺胆酸钠两者的天然来源和提取工艺的差异导致纯度的变化，并且可能导致药物溶出结果的变化。
[0003]在药物产品的开发过程中，在生物相关介质中进行的体外溶出测试在评估潜在配制品的可能体内性能中具有重要意义。Galia E.等人首先在Pharmaceutical Research[药学研究]第15卷,第5期,1998中描述了禁食和进食状态模拟肠液FaSSIF&FeSSIF，并且已经进行了几次修改，修改为FaSSIF V2&FeSSIF V2(Jantratid,E.等人Pharmaceutical Research[药学研究],第25卷,第7期,2008年7月)和FaSSIF V3(Fuchs A.等人European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics[欧洲药剂学和生物药剂学杂志]94(2015),229
‑
240)。
[0004]含有天然胆盐和卵磷脂的混合物的固体冻干粉是可商购的，这减少了生物相关介质的制备时间。然而，胶束聚集、水解、脂质氧化和微生物生长是限制这些目前可用的生物相关介质的光学透明度和稳定性的一些因素。
[0005]鉴于生物相关介质是产品开发过程中的重要工具并具有其局限性，已经进行了一些尝试，以通过用合成表面活性剂(如SLS和聚山梨酸酯)代替天然表面活性剂来简化生物相关介质。发现这些合成表面活性剂中没有一种形成在结构上与肠胶束或可用生物相关介质的胶束相似的胶束，因此当例如比较某种药物的不同配制品时，经常导致溶出曲线的等级不同。
[0006]从Jogia H等人Dissolution Technologies[溶出技术],14
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19,2009年8月已知仅含有24
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膦酰胆酸的溶出介质，但是缺少疏水性组分(如卵磷脂)可能无法充分模拟人肠液
并低估或高估体内溶出，对于水难溶性药物尤其如此。
附图说明
[0007]图1示出了溶出介质的Cryo
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TEM显微图像。
[0008]a
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新型的简化的生物相关禁食概念1介质；
[0009]b
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新型的简化的生物相关禁食概念2介质；
[0010]c
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新型的简化的生物相关进食概念1介质；以及
[0011]d
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新型的简化的生物相关进食概念2介质。
[0012]图2是新型的简化的生物相关进食概念2介质的DOSY NMR谱。
[0013]图3是仅含有合成膦酰胆酸二钠盐的介质的DOSY NMR谱。
[0014]图4是仅含有聚山梨醇酯的介质的DOSY NMR谱。
[0015]图5示出了卡格列净300mg片剂在进食状态肠介质中的两相溶出。
[0016]图6示出了卡格列净300mg片剂在禁食状态肠介质中的两相溶出。
[0017]图7示出了依鲁替尼560mg片剂在禁食状态肠介质中的两相溶出。
[0018]图8示出了伊曲康唑100mg胶囊在禁食状态肠介质中的溶出。
[0019]图9示出了伊曲康唑100mg胶囊在进食状态肠介质中的溶出。
具体实施方式
[0020]我们披露了新型的简化的生物相关介质，该生物相关介质包含合成膦酰胆酸盐与聚山梨醇酯的组合。这种介质模仿现有的生物相关溶出介质，并且制备起来简单、快速且可重复。新型的简化的生物相关介质的原材料是合成的，因此可以获得最高纯度的原材料，使得与包含天然成分的经典的生物相关介质相比，新型的简化的生物相关介质更加一致。新型的简化的生物相关介质模拟禁食和进食胃肠道状态下的现有的生物相关溶出介质，可能具有相似的增溶特性。
[0021]合成膦酰胆酸1(n＝1；23
‑
膦酰胆酸、23
‑
PCA或3α,7α,12α
‑
三羟基
‑
24
‑
降
‑
5β
‑
胆烷
‑
23
‑
膦酸)和2(n＝2；24
‑
膦酰胆酸、24
‑
PCA或3α,7α,12α
‑
三羟基
‑
5β
‑
胆烷
‑
24
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膦酸)从Steroids[类固醇]70(2005)681
‑
689已知，具有天然胆盐的核心结构，并且倾向于展现出相同的增溶模式(方案1)。
[0022]聚山梨醇酯是偏脂肪酸酯(月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸)的聚氧乙烯20脱水山梨糖醇混合物，并且是可代替模拟肠液中的卵磷脂的亲水性非离子表面活性剂。
[0023]新型的简化的生物相关介质可以定制为类似于在禁食和进食条件下胃肠道在缓冲能力、表面张力、pH和重量摩尔渗透压浓度方面的生理特性。
[0024][0025]方案1.胆盐和卵磷脂与合成表面活性剂和聚山梨醇酯的结构比较。
[0026]包含各种浓度的合成膦酰胆酸和聚山梨醇酯的当前披露的溶出介质的一个优点是提供模拟经典的生物相关介质的溶出介质。另一个优点是新型溶出介质的混合胶束的行为方式与生物相关介质的混合胶束相似。新型溶出介质的一个主要优点在于与经典的生物相关介质相比，它们制备起来容易。另外，它们在更长的时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种类似于胃肠液的生物相关溶出介质，该生物相关溶出介质包含：胶束溶液，该胶束溶液包含合成膦酰胆酸盐、聚山梨醇酯、缓冲液组分和渗透剂；其中该合成膦酰胆酸盐和该聚山梨醇酯的摩尔比在约1:1与
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20:1之间。2.如权利要求1所述的介质，通过将其pH调节至约6与7之间，该介质模拟禁食状态肠液。3.如权利要求2所述的介质，该介质的重量摩尔渗透压浓度小于300mOsmol/kg。4.如权利要求1所述的介质，通过将其pH调节至约4至6，该介质模拟进食状态肠液。5.如权利要求4所述的介质，该介质的重量摩尔渗透压浓度小于700mOsmol/kg。6.如权利要求1至4中任一项所述的介质，其中该聚山梨醇酯选自由以下各项组成的聚山梨醇酯组：聚山梨醇酯20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)和聚山梨醇酯85(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯)。7.如权利要求1至6中任一项所述的介质，该介质包...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：