一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用制造技术

本发明专利技术属抗肿瘤免疫药物应用领域，尤其涉及一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用。黄酮类化合物USP22抑制剂的骨架为：所述黄酮类化合物USP22抑制剂为宝藿苷I、桑辛素或白杨素。该抑制剂可选择性抑制USP22，具有较好的抗肿瘤免疫作用。肿瘤免疫作用。肿瘤免疫作用。

【技术实现步骤摘要】
一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用


[0001]本专利技术属抗肿瘤免疫药物应用领域，尤其涉及一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用。

技术介绍

[0002]泛素化是蛋白质的翻译后修饰的过程，它与多种生物活动相关，而去泛素化酶(deubiquitinases，DUBs)是可以逆转泛素化的一类酶，其中最大且异质性最高的一类是泛素特异性蛋白酶(ubiquitin
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specific proteases，USPs)。泛素特异性蛋白酶22(ubiquitin
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specific protease 22，USP22)属于USPs，作为11个癌症死亡标签之一，它与多种癌症侵袭性生长、转移和治疗耐药性相关。
[0003]USP22的表达上调与多种癌症中的发生发展及不良预后相关。USP22被鉴定为人染色质重组复合体即SAGA(Spt
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Ada
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Gcn5乙酰转移酶)转录调控复合物的保守组分，通过从组蛋白H2A和H2B上去除泛素部分，来诱导基因启动子区域的变化，从而导致转录激活。此外，USP22通过去泛素化作用稳定脱乙酰酶Sirt1，抑制p53的转录激活，进而抑制细胞凋亡。抑制USP22对抗肿瘤治疗具有巨大的治疗潜力。
[0004]调节性T细胞(Treg)是近些年免疫学领域比较重要的发现，其介导的免疫逃逸是肿瘤免疫治疗的主要障碍。遗憾的是，目前尚缺乏特异抑制Treg细胞功能的有效手段。叉头盒P3转录因子(Forkhead Box P3，FoxP3)是Treg细胞谱系的标志物，也是其抑制功能的程序调控员。先前研究发现USP22是稳定Foxp3表达的阳性调节因子，是抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。另外，USP22可与免疫检查点PD
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L1相互作用并增强其稳定性，促使PD
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L1脱去泛素链，并防止其被蛋白酶体降解。综上，抑制USP22功能不仅诱导肿瘤细胞直接死亡，而且还可以通过削弱Treg细胞的功能和降低PD
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L1的稳定性来增强抗肿瘤免疫。因此，抑制USP2功能具有抗肿瘤和增强肿瘤免疫
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一靶双效
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的治疗作用。针对特异抑制USP22靶向药物的开发，将为肿瘤的治疗提供新的途径和方向。
[0005]USP22小分子抑制剂的研发，主要难点体现在以下几点：
[0006](1)人源化USP22晶体结构难以获取。USP22蛋白水溶性差，纯化困难，至今没有共结晶结构数据报道，给基于靶点结构的药物设计带来了难度。(2)基于酶促反应的高通量筛选方法无法用于该体系。USP22是转录调控组蛋白乙酰化复合物hSAGA(Human Spt
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Ada
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Gcn5
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acetyltransferase)的去泛素化模块的成员。Atanassov等发现USP22需要结合到hSAGA复合体上才能发挥去泛素酶活性，说明USP22单独无催化活性，而是同其他相互作用的蛋白结合形成复合物，才能表现其生物学功能。因此，通过酶活性方法高通量筛选USP22小分子抑制剂难以实现。
[0007]迄今为止，尚未见USP22抑制剂的相关报导及其抗肿瘤免疫中的用途。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用。该抑制剂可选择性抑制USP22，具有较好的抗肿瘤免疫作用。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术是这样实现的：
[0010]黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用，其中，黄酮类化合物USP22抑制剂结构式如下：
[0011][0012]黄酮类化合物骨架结构(fIavonoids)。
[0013]进一步地，所述黄酮类化合物USP22抑制剂可选择宝藿苷I、桑辛素或白杨素。
[0014]进一步地，所述宝藿苷I结构为：
[0015][0016]宝藿苷I(Baohuoside I)；
[0017][0018]所述桑辛素结构为：
[0019][0020]所述白杨素结构为：
[0021][0022]白杨素(chrysin)。
[0023]进一步地，所述宝藿苷I、桑辛素或白杨素可用以制备抑制结肠癌细胞USP22功能活性药物。
[0024]进一步地，所述宝藿苷I、桑辛素可用以制备特异性抑制USP22功能活性药物。
[0025]进一步地，所述宝藿苷I、桑辛素或白杨素可用以制备抑制Treg细胞功能活性药物。
[0026]本专利技术黄酮类化合物USP22抑制剂可选择性抑制USP22，具有较好的抗肿瘤免疫作用，可抑制结肠痘细胞USP22功能活性、特异性抑制USP22功能活性及Treg细胞功能活性。表1为实施例1中分子动力学模拟和MM/PBSA结合自由能计算宝藿苷I、桑辛素、白杨素分别与USP22蛋白结合能。
[0027]表1.USP22分别与宝藿苷I、桑辛素、白杨素的结合自由能。
[0028]附图说明
[0029]图1
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A、图1
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B、图1
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C为实施例1中分子对接和分子动力学模拟分析宝藿苷I、桑辛素、白杨素分别与USP22蛋白结合模式，和结合稳定性。
[0030]图2
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A、图2
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B、图2
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C为实施例2中Western Blot方法检测宝藿苷I、桑辛素、白杨素抑制USP22功能活性。
[0031]图3
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A、图3
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B为实施例3中Western Blot方法检测宝藿苷I、桑辛素特异性抑制USP22功能活性。
[0032]图4为实施例4中流式细胞术方法检测宝藿苷I、桑辛素、白杨素抑制小鼠中Treg细胞的FoxP3表达。
具体实施方式
[0033]本专利技术中宝藿苷I，分子式：C27H30O10，CAS号：113558
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9，宝藿苷I为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxim.)中的一种多羟基黄酮类单体成分，有
较好的抗肿瘤和抗骨质疏松活性。桑辛素，分子式C25H24O6，CAS号：62596
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6，桑科植物桑根皮内的主要酚类成分，主要存在于桑白皮黄棕色粗皮中，具有抗肿瘤，抗HIV，抗菌作用。白杨素，分子式：C15H10O4，CAS号：480
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0，存在于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮，松科植物山白松的心木，芒松的心木等，在蜂胶中含量较高。具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗高血压、抗糖尿病、抗菌、抗过敏等广泛药理生理活性。
[0034]实施例1
[0035]宝藿苷I、桑辛素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用，其特征在于，黄酮类化合物USP22抑制剂的骨架为：2.如权利要求1所述黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用，其特征在于：所述黄酮类化合物USP22抑制剂为宝藿苷I、桑辛素或白杨素。3.如权利要求2所述黄酮类化合物USP22抑制剂在制备抗肿瘤免疫药物中的应用，其特征在于：所述宝藿苷I结构为：所述桑辛素结构为：所述白杨素结构为：4.如权利要求3所述黄酮类化合物USP22抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙兆林，褚鹏，周元章，宋丽娟，祝辛星，李娜，高琼，何宇鹏，于芳，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：