一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，具体包括以下三种的方法：

【技术实现步骤摘要】
一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，更具体的说是涉及一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法。

技术介绍

[0002]疟疾是一种经蚊虫叮咬而感染疟原虫所引起的严重危害人类健康和生命安全的重要寄生虫病。目前疟疾的治疗手段和预防途径主要以药物治疗为主，临床上，以青蒿素为基础的联合疗法依然是目前疟疾治疗的主要方法。然而，近年来随着疟原虫新耐药性的出现，可用于疟疾治疗的药物种类和药物数量非常有限。因此，如何针对产生耐药性的疟原虫虫株，开发新型的抗疟疾药物成为广大药物化学家亟需解决的问题。
[0003]2019年，泰国孔敬大学Florian T.Schevenels课题组从鞘苞花(Cyanotis axillaris)中分离得到了一种具有独特结构特征的新型对称螺环双萘天然产物sprioaxillaroneA，研究发现，该化合物对恶性疟原虫具有显著的抗疟活性(IC
50
＝2.32μM)，有望成为潜在的新型抗疟疾药物。
[0004]目前，该化合物仅有一例化学合成方法的报道，而现有的提取方法存在成本高，产量低，周期长，纯度低等缺点。
[0005]因此，如何提供一种简单、高效、经济的新型对称螺环双萘天然产物sprioaxillaroneA及其类似物的合成方法，是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，以解决现有技术中的不足。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]方法一：一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，具体包括以下步骤：
[0009](1)先将化合物1加入四氢呋喃中，再加入1mol/L四丁基氟化铵并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，得到粗品；
[0010]其中，化合物1的结构式为
[0011](2)先将粗品加入乙腈、四氢呋喃和pH＝8磷酸缓冲溶液的混合溶液中，再加入铁氰化钾并搅拌，然后冰浴下加入1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物3；
[0012]其中，化合物3的结构式为
[0013]进一步，上述步骤(1)中，化合物1、四氢呋喃、1mol/L四丁基氟化铵和1N盐酸溶液的摩尔体积比为4.01mmol：20mL：12.01mL：50mL；步骤(2)中，粗品、乙腈、四氢呋喃、pH＝8磷酸缓冲溶液、铁氰化钾、1N盐酸溶液的摩尔体积比为0.293mmol：150mL：150mL：300mL：35.3mmol：50mL。
[0014]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，乙腈和四氢呋喃做溶剂，pH＝8磷酸缓冲液维持反应体系呈碱性，铁氰化钾为氧化剂，1N盐酸溶液起到酸化的作用。
[0015]进一步，上述步骤(1)中，搅拌的速度为400rpm，时间为10min；减压过滤的压强为500mbar；减压浓缩的压强为150mbar。步骤(2)中，搅拌的速度为400rpm，时间为10min；减压过滤的压强为500mbar；减压浓缩的压强为150mbar；硅胶柱层析纯化中，丙酮和石油醚的体积比为1：2。
[0016]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，搅拌使反应体系混合均匀，减压过滤能够加速有机相与固体化合物的分离，减压浓缩能够加速有机溶剂的蒸发，硅胶柱层析用于产物的纯化。
[0017]方法二：一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，具体包括以下步骤：
[0018](1)先将化合物1溶于乙酸乙酯中，再加入钯碳并在氢气氛围下搅拌，然后硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物4；
[0019]其中，化合物1的结构式为
[0020]化合物4的结构式为
[0021](2)先将化合物4溶于四氢呋喃中，再加入1mol/L四丁基氟化铵并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物5；
[0022]其中，化合物5的结构式为
[0023](3)先将化合物5混合于乙腈、四氢呋喃和pH＝8磷酸缓冲溶液的混合溶液中，再加入铁氰化钾并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物6；
[0024]其中，化合物6的结构式为
[0025]进一步，上述步骤(1)中，化合物1和乙酸乙酯的摩尔体积比为5.02mmol：240mL；钯碳的加入量为化合物1和乙酸乙酯总质量的10％；步骤(2)中，化合物4、四氢呋喃、1mol/L四丁基氟化铵和1N盐酸溶液的摩尔体积比为2.16mmol：21.7mL：6.48mL：50mL；步骤(3)中，化合物5、乙腈、四氢呋喃、pH＝8磷酸缓冲溶液、铁氰化钾和1N盐酸溶液的摩尔体积比为2.17mmol：55mL：55mL：110mL：26.04mmol：50mL。
[0026]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，钯碳用于双键的还原，四丁基氟化铵能够脱除叔丁基二甲硅基，铁氰化钾能够氧化邻苯二酚生成邻苯二醌化合物。
[0027]进一步，上述步骤(1)中，搅拌的速度为400rpm，时间为1.5h；过滤的压强为500mbar；减压浓缩的压强为150mbar；硅胶柱层析纯化中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为20：1。步骤(2)中，搅拌的速度为400rpm，时间为20min；减压过滤的压强为500mbar；减压浓缩的压强为150mbar；硅胶柱层析纯化中，石油醚和丙酮的体积比为1：1。步骤(3)中，搅拌的速度为400rpm，时间为20min；减压过滤的压强为500mbar；减压浓缩的压强为150mbar；硅胶柱层析纯化中，石油醚和丙酮的体积比为1：1。
[0028]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，拌使反应体系混合均匀，减压过滤能够加速有机相与固体化合物的分离，减压浓缩能够加速有机溶剂的蒸发，硅胶柱层析用于产物的纯化。
[0029]方法三：一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，具体包括以下步骤：
[0030](1)先将化合物1溶于四氢呋喃中，再加入甲醇钠的甲醇溶液，滴加乙硫醇并搅拌，然后饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7；
[0031]其中，化合物1的结构式为
[0032]化合物7的结构式为
[0033](2)先将化合物7溶于四氢呋喃中，再加入1mol/L四丁基氟化铵并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，室温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)先将化合物1加入四氢呋喃中，再加入1mol/L四丁基氟化铵并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，得到粗品；所述化合物1的结构式为(2)先将粗品加入乙腈、四氢呋喃和pH＝8磷酸缓冲溶液的混合溶液中，再加入铁氰化钾并搅拌，然后冰浴下加入1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物3；所述化合物3的结构式为2.根据权利要求1所述的一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1、四氢呋喃、1mol/L四丁基氟化铵和1N盐酸溶液的摩尔体积比为4.01mmol：20mL：12.01mL：50mL；步骤(2)中，所述粗品、乙腈、四氢呋喃、pH＝8磷酸缓冲溶液、铁氰化钾、1N盐酸溶液的摩尔体积比为0.293mmol：150mL：150mL：300mL：35.3mmol：50mL。3.根据权利要求1所述的一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌的速度为400rpm，时间为10min；所述减压过滤的压强为500mbar；所述减压浓缩的压强为150mbar；步骤(2)中，所述搅拌的速度为400rpm，时间为10min；所述减压过滤的压强为500mbar；所述减压浓缩的压强为150mbar；所述硅胶柱层析纯化中，丙酮和石油醚的体积比为1：2。4.一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)先将化合物1溶于乙酸乙酯中，再加入钯碳并在氢气氛围下搅拌，然后硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物4；所述化合物1的结构式为
所述化合物4的结构式为(2)先将化合物4溶于四氢呋喃中，再加入1mol/L四丁基氟化铵并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物5；所述化合物5的结构式为(3)先将化合物5混合于乙腈、四氢呋喃和pH＝8磷酸缓冲溶液的混合溶液中，再加入铁氰化钾并搅拌，然后冰浴下1N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物6；所述化合物6的结构式为5.根据权利要求4所述的一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1和乙酸乙酯的摩尔体积比为5.02mmol：240mL；所述钯碳的加入量为化合物1和乙酸乙酯总质量的10％；步骤(2)中，所述化合物4、四氢呋喃、1mol/L四丁基氟化铵和1N盐酸溶液的摩尔体积比为2.16mmol：21.7mL：6.48mL：50mL；步骤(3)中，所述化合物5、乙腈、四氢呋喃、pH＝8磷酸缓冲溶液、铁氰化钾和1N盐酸溶液的摩尔体积比为2.17mmol：55mL：55mL：110mL：26.04mmol：50mL。6.根据权利要求4所述的一种对称螺环双萘天然产物及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌的速度为400rpm，时间为1.5h；所述过滤的压强为500mbar；所述减压浓缩的压强为150mbar；所述硅胶柱层析纯化中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为20：1；步骤(2)中，所述搅拌的速度为400rp...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓军，龙先文，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：