α-酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了α

【技术实现步骤摘要】
α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药研究领域，具体涉及α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用。

技术介绍

[0002]心肌梗死是危害人类健康的主要疾病之一，具有发病率高和预后差的特点。心肌梗死发生后，大量心肌细胞发生坏死和凋亡，因成年心肌无法通过自我增殖进行修复，心功能不断恶化，最终发展为心力衰竭。目前临床上所采用的药物治疗、介入治疗和冠脉旁路搭桥术等方法有助于改善患者的症状，恢复血供，但都不能从根本上更新和修复坏死心肌。因此，心功能的修复最终还需依靠于心肌再生。然而长时间以来，哺乳动物心脏一直被认为是终末分化器官、不具有再生能力。但是，近年来对于肌细胞中C14的以及胸苷类似物碘脱氧尿苷的追踪证实人类心肌具有再生性。
[0003]国内外大量研究应用谱系示踪的方法追踪再生心肌的来源，结果证实原有心肌细胞增殖才是心肌再生的来源。然而，成年哺乳动物心肌增殖能力极其有限，不足以实现心肌再生。因此，亟需一种能够有效促进成年心肌细胞增殖、进而促进心肌再生的药物以实现对心肌梗死的治疗。
[0004]α
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酮戊二酸是三羧酸循环中一个重要的中间代谢产物，它是一种含有两个羧基和一个酮基的弱酸。α
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酮戊二酸参与调节多种细胞生物过程，如自噬，炎症，衰老以及细胞增殖等。研究发现，α
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酮戊二酸能够显著促进血管内皮细胞以及骨骼肌卫星细胞增殖。另外，α
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酮戊二酸还能通过抑制细胞自噬进而抑制病理性的心肌肥厚。然而，α
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酮戊二酸是否能够影响心肌细胞增殖，并在心肌梗死中发挥作用目前尚无报道。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用，本专利技术的目的之二在于提供一种药物组合物在治疗心肌梗死中的应用。
[0006]为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]1、α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用。
[0008]作为优选的技术方案之一，所述治疗具体为：
[0009]a、修复心肌梗死所致心功能损伤；
[0010]b、减轻心肌梗死所致瘢痕面积；
[0011]c、促进心肌细胞增殖。
[0012]作为优选的技术方案之一，所述心功能包括左心室射血分数、左心室短轴缩短率、左心室收缩末期容积以及左心室舒张末期容积。
[0013]作为优选的技术方案之一，所述α
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酮戊二酸在治疗心肌梗死的机制为：通过激活JMJD3的活性，降低心肌细胞中H3K27me3对细胞周期的抑制，进而促进心肌细胞增殖。
[0014]2、一种药物组合物在治疗心肌梗死中的应用，所述药物组合物包括所述α
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酮戊二
酸和一种或多种药学上可以接受的载体或辅料。
[0015]本专利技术的有益效果在于：
[0016]本专利技术公开了α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用，通过构建C57小鼠心肌梗死模型，探究α
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酮戊二酸对心肌梗死引起的心功能损伤的作用影响。实验结果证实了细胞膜渗透性α
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酮戊二酸(2
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酮戊二酸二甲酯；DM
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α
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KG)可明显减小梗死面积并改善心功能(左心室射血分数、左心室短轴缩短率、左心室收缩末期容积以及左心室舒张末期容积)。此外，α
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酮戊二酸可显著促进发育模型以及梗死模型中的成年心肌细胞增殖。因此α
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酮戊二酸能够减轻心肌梗死引起的心脏损伤。本专利技术同时也在体外培养的原代心肌细胞中验证α
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酮戊二酸对心肌细胞增殖的影响，与动物实验结果一致，免疫荧光实验结果显示，α
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酮戊二酸可显著增加增殖标记物Ki67,PH3阳性心肌细胞数量。这些结果说明α
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酮戊二酸确实能够促进心肌细胞增殖并对梗死心肌进行修复。
[0017]本专利技术还对α
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酮戊二酸促进心肌细胞增殖的分子机制进行了研究。结果显示，α
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酮戊二酸处理可激活心肌细胞中JMJD3的活性。阻断实验结果进一步显示，当敲低心肌细胞中的JMJD3后，α
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酮戊二酸的促心肌增殖作用被阻断。ChIP
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sequencing分析显示α
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酮戊二酸可激活去甲基化酶JMJD3的活性，进而减少转录抑制性修饰H3K27me3在细胞周期基因上的富集，最终达到促进心肌细胞增殖以及梗死后心肌修复的目的。
[0018]本专利技术首次发现α
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酮戊二酸可以用于治疗心肌梗死(心功能损伤，心脏瘢痕面积增加)，促进心肌细胞增殖。其分子机制是：α
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酮戊二酸通过激活JMJD3活性、增强其对H3K27me3的去甲基化作用，从而解除H3K27me3对细胞周期调节基因的抑制，最终促进成年心肌细胞增殖，达到修复心梗、防治心衰发生的目的。本专利技术首次提出并证明了α
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酮戊二酸具有治疗心肌梗死的作用，不仅为成年心肌增殖和再生提供理论依据，而且对心肌梗死的临床治疗提供了新思路。并且，α
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酮戊二酸是人体本身含有的代谢产物，其所带来的副作用相对较小，因此可应用于药品和保健品之中。
附图说明
[0019]图1为不同浓度的外源α
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酮戊二酸对心肌细胞增殖率的影响(细胞增殖标记物Ki67阳性心肌细胞代表图及统计结果)。
[0020]图2为敲低心肌细胞中的α
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酮戊二酸脱氢酶(OGDH)后,α
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酮戊二酸的水平改变(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝3)。
[0021]图3中A、B为增加心肌细胞中内源性α
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酮戊二酸水平对心肌细胞增殖的影响(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝3)。
[0022]图4为α
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酮戊二酸注射对发育过程中小鼠心脏体重比的影响(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝4)。
[0023]图5为WGA免疫荧光染色检测心肌细胞的大小(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝4)。
[0024]图6为EdU脉冲追踪检测α
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酮戊二酸注射对发育过程中心肌细胞增殖的影响(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝4)。
[0025]图7为α
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酮戊二酸对梗死后心功能的影响(*表示与对照组比较，P<0.05，n＝3)。
[0026]图8为α
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酮戊二酸对心肌梗死面积的影响(*表示与对照组比较，P&lt本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.α
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酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗具体为：a、修复心肌梗死所致心功能损伤；b、减轻心肌梗死所致瘢痕面积；c、促进心肌细胞增殖。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心功能包括左心室射血分数、左心室短轴缩短率、左心室收缩末期容积以及左心室舒张末期容积。4.如权利要求1～3任...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾春雨，王伟，时宇，夏雪伟，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军特色医学中心，
类型：发明
国别省市：