一种连续合成18-冠醚-6的反应工艺和装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种连续合成18

【技术实现步骤摘要】
一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺和装置


[0001]本专利技术实施例涉及合成冠醚领域，具体涉及一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺和装置。

技术介绍

[0002]冠醚是分子中含有多个
‑
氧
‑
亚甲基
‑
结构单元的大环多醚，命名时把环上所含原子的总数标注在“冠”字之前，其中所含氧原子数标注在名称之后。常见的冠醚有12
‑
冠
‑
4、15
‑
冠
‑
5、18
‑
冠
‑
6，24
‑
冠
‑
8和30
‑
冠
‑
10等，这是杜邦公司的Pedersen在1967年意外发现的，并发现这类化合物具有许多异常的特性，冠醚的空穴结构对离子有选择作用，在有机反应中可作催化剂。目前，已合成的冠醚有数百种，但实际被应用的却只有三十几种，其中产量最大的是18
‑
冠
‑
6(1,4,7,10,13,16
‑
六氧环十八烷C
12
H
24
O6)。它为白色晶体，熔点38
‑
39.5℃，沸点116℃/26.6Pa。
[0003]冠醚最主要的特点之一，是可与各种金属盐、铵盐、有机阳离子化合物等形成稳定的络合物。利用这一性质，可将各种盐类溶于有机溶剂。冠醚可将阳离子螯环内，同时由于有朝外的有机基因可生成络合物，亦可溶于非极性的有机溶剂。这时，未被溶剂化的阴离子，以裸露的阴离子形式存在于溶剂中，故活性极大。冠醚可使碱金属和有机碱金属化合物溶解在有机溶剂中。因而在有机合成、光学拆分、重金属螯合、分离、分析以及生理活性的医药、生物化学等方面找到广泛的应用。作为在有机合成中最常被用作相转移催化剂的18
‑
冠
‑
6，其合成方法大致可以分为两类，一类是路易斯酸(BF3·
HF)作催化剂，在KBF4盐存在下使环氧乙烷进行齐聚反应，虽然原料简单但是操作特别麻烦而且副反应多，因此目前工业上普遍采用传统的合成通用醚的Williamson反应(威廉森合成法)。
[0004]比较实用的威廉森合成法利用低聚甘醇和低聚甘醇的二卤化物或者二甲苯磺酸酯化合物在碱金属离子作为模板反应而成，主要有三种不同形式：(1)由低聚甘醇的二氯化物和低聚甘醇合成，如CN 103275059A中批露以三甘醇、二氯代三甘醇和氢氧化钾作为反应物制备而得，并且在反应后反复进行回流、蒸馏和重结晶过程。通过控制反应过程的时间、温度和不同反应物的摩尔比可以提高18
‑
冠醚
‑
6的产量，也使得杂质少、纯度高。CN111087382A所述制备方法，包括冠醚粗品的制备、冠醚粗品的提纯；所述粗品的制备，包括三甘醇、四氢呋喃、二氯三甘醇一次性加料、分批加入碱、保温反应，结合其他工艺过程提高反应收率，使用乙腈配合
‑
解配的方法提纯产品，收率35％以上，纯度99.8％以上。但反应时间偏长(20h以内)；粗品提纯结晶时间也偏长(小于10h)。(2)由低聚甘醇和对甲苯磺酰氯在碱性溶液中合成，CN110759886A该方法也采用传统间歇搅拌反应器，将对甲苯磺酰氯滴加至到盛有三甘醇和氢氧化钾的质子溶剂中，保证了较高的反应速率、反应物转化率的同时，也简化了后续分离操作。反应温度为30
‑
80℃，反应时间为2
‑
6h；然后加入分离剂除去副产物，控制反应温度为70
‑
100℃，反应时间为3
‑
6h；最后经后处理得到18
‑
冠醚
‑
6。(3)由低聚甘醇和低聚甘醇的二甲苯磺酸酯(tosylate)合成，如CN 108409706 A中批露在工业微波反应器中间歇操作对甲基苯磺酸二元醇酯、二元醇、碱的混合物，然后经除盐分离、萃取、蒸
除溶剂、减压蒸馏等后处理步骤得到粗产物18
‑
冠醚
‑
6。本工艺由于直接以甲基苯磺酸二元醇酯作为原料之一，因此可以降低反应温度，缩短反应时间(0℃～40℃，10分钟至5小时)。和方法(2)相比实际上合成步骤中多出合成和分离纯化甲基苯磺酸二元醇酯中间体的额外一步，换句话讲，该原料并不是简单易得。
[0005]前两种方法在实际生产中，反应产率低于60％，都采用普通的加热搪瓷反应釜，需要长时间的回流加热，也需要复杂的后处理操作，造成原料与人工成本高，能耗高、而产量有限。第三种方法虽然使用工业微波反应器可以大幅缩短反应时间降低反应温度，但是依旧是间歇批次操作方式，而且需要额外制备低聚醇的二甲苯磺酸酯中间体。因此，目前工业生产上急需要一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺和装置，主要解决现有生产工艺间歇操作耗时长、选择性低或者多步间歇工艺需要中间体的额外分离纯化等问题。
[0006]随着微反应器技术在我国医药精细化工领域的推广和成功案例的指引，为了方便实际生产需要，特开发一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺和装置，适用于工业化生产，能大幅降低成本、节能、并提高产量，有很显著地经济效益。

技术实现思路

[0007]为此，本专利技术实施例提供一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺和装置，主要解决现有合成工艺间歇操作能耗高而且产率不高或者有些工艺中间体不易得而需要额外合成的问题。通过本专利技术，可以采用连续微通道工艺替换现有的间歇搅拌方式，不仅可以大幅幅降低成本、节能、并提高产量，而且可以快速放大适合工业化生产。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，包括以下步骤：
[0009]步骤一：由二元醇I(HO(CH2CH2O)mH)和对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯现场生成对应的甲基苯磺酸二元醇酯或者甲磺酸二元醇酯；
[0010]步骤二：该中间体不经过分离纯化直接和相应二元醇II(HO(CH2CH2O)nH)在钾离子模板作用下环化反应合成目标产物，其中m和n均为大于或等于1的整数，范围为m+n≤6，优选m+n等于6。
[0011]进一步地，所述步骤一中的二元醇I选自乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、聚甘醇之一，所述步骤二中的二元醇II选自乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇和聚甘醇之一。
[0012]进一步地，所述步骤一中的二元醇I和对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯的进料实时摩尔比为1：2.0～2.4，所述步骤二中的二元醇II和第一步中二元醇I的进料实时摩尔比为1：1.0～1.2。
[0013]进一步地，所述步骤一中的二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：由二元醇I(HO(CH2CH2O)mH)和对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯现场生成对应的甲基苯磺酸二元醇酯或者甲磺酸二元醇酯；步骤二：该中间体不经过分离纯化直接和相应二元醇II(HO(CH2CH2O)nH)在钾离子模板作用下环化反应合成目标产物，其中m和n均为大于或等于1的整数，范围为m+n≤6。2.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：所述步骤一中的二元醇I选自乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、聚甘醇之一，所述步骤二中的二元醇II选自乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇和聚甘醇之一。3.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：所述步骤一中的二元醇I和对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯的进料实时摩尔比为1：2.0～2.4，所述步骤二中的二元醇II和第一步中二元醇I的进料实时摩尔比为1：1.0～1.2。4.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：所述步骤一中的二元醇I和除对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯以外的附酸剂、添加剂和/或溶剂组成第一预混合物，对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯和/或溶剂组成第二预混合物，所述步骤二中的二元醇II和所需要的碱、可能的催化剂和溶剂组成第三预混合物。5.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：所述步骤一中酯化反应工艺中使用的附酸剂选自三乙胺、N，N
’‑
二异丙基乙基胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等之一，所述步骤二中环化工艺中采用的碱优选包含钾离子或者铵离子的模板试剂，包括氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钾、醋酸钾、蚁酸钾。6.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚
‑
6的反应工艺，其特征在于：所述步骤一中酯化反应工艺中使用的附酸剂和二元醇I的进料实时摩尔比为1.0～1.2：1，所述步骤二中的碱和第二步中二元醇II的进料实时摩尔比为1.0～1.2：1；所述附酸剂或者碱相应的物质的量，均以二元附酸剂或二元碱来计算。7.根据权利要求1所述的一种连续合成18
‑
冠醚

【专利技术属性】
技术研发人员：赵东波，孙尧，周丽华，江定春，孟晓禹，
申请(专利权)人：润峙之微流体科技江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：