具有延长抗微生物活性的透明质酸水凝胶制造技术

本发明专利技术涉及一种水凝胶以及用于制备所述负载的水凝胶的方法，该水凝胶包含透明质酸(HA)或其衍生物，该水凝胶负载有至少一种带正电荷的抗微生物肽，其中所述HA或其衍生物在其羟基部分的水平上与交联剂交联，而HA或其衍生物的羧基部分保持游离并且所述HA或其衍生物保持带负电荷。保持带负电荷。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有延长抗微生物活性的透明质酸水凝胶
[0001]本专利技术涉及具有抗微生物活性的水凝胶。
[0002]生物医学设备的植入通常伴随着对植入体的过度免疫反应，以及细菌、酵母和真菌感染。炎症和感染可能会严重影响植入体的功能，并且甚至导致植入体的失败。
[0003]因此，在生物医学设备的植入之后，非常需要用于避免这种感染的解决方案。
[0004]水凝胶具有几个独特的特点性能，包括水凝胶与组织细胞外基质的相似性，对细胞增殖和迁移的支持，药物或生长因子的受控释放，使对周围组织的机械性刺激最小化，以及支持细胞的生存能力和增殖的营养扩散。因此，水凝胶是在组织工程领域很有前途的材料。
[0005]透明质酸被广泛用以制备用于组织工程的生物材料，因为透明质酸提供高度再生产性且可负担的生物材料。
[0006]然而，HA水凝胶本身对可能的感染不具有任何活性。此外，HA在组织工程中的应用已经与许多缺点相关，包括半衰期短、周转快，这影响了HA在组织工程中的兴趣。
[0007]因此，非常需要用于生物医学设备植入体或组织工程植入体的新材料，这种新材料可以由医生方便地操作，在对待治疗的患者保持安全的情况下不会表现出过快的周转并且具有抗微生物活性。
[0008]本专利技术满足了这种需要。
[0009]本专利技术起因于专利技术人的意外发现，即可能开发负载有聚精氨酸的HA水凝胶，该HA水凝胶提供了持久的抗微生物作用，并且可以容易地沉积在伤口敷料(wound dressing)和网状假体(mesh prosthesis)上、以防止感染，因此改善了组织再生和/或植入体融合。
[0010]因此，本专利技术涉及一种水凝胶，该水凝胶包含透明质酸(HA)或其衍生物，该水凝胶负载有至少一种带正电荷的抗微生物肽(antimicrobial peptide)，其中在所述HA或其衍生物的羟基部分的水平上与交联剂交联，而HA或其衍生物的羧基部分保持游离并且所述HA或其衍生物保持带负电荷。
[0011]本专利技术的另一目的涉及一种用于制备根据本专利技术的水凝胶的方法，其中所述方法包括以下步骤：
[0012](a)在碱性条件下，将透明质酸(HA)或其衍生物与交联剂混合，该交联剂在透明质酸(HA)或其衍生物的羟基部分的水平上交联HA，而HA或其衍生物的羧基部分保持游离，并且所述HA或其衍生物保持带负电荷，
[0013](b)将混合物沉积在支承体上并且在室温下温育48小时至72小时以获得水凝胶，
[0014](c)回收在步骤(b)形成的水凝胶
[0015](d)在能够去除交联剂残留物的条件下，在水性缓冲液中培育所述水凝胶且水凝胶溶胀，
[0016](e)用至少一种带正电荷的抗微生物肽负载在步骤(d)获得的水凝胶，和
[0017](f)回收在步骤(e)获得的所负载的水凝胶。
[0018]本专利技术的另一目的涉及一种可能通过本专利技术的制备方法获得的根据本专利技术的水凝胶。
[0019]本专利技术进一步涉及一种医疗设备，该医疗设备包含根据本专利技术的水凝胶。
具体实施方式
[0020]透明质酸水凝胶
[0021]如本文中所使用的，术语“水凝胶”指的是保水的、化学交联的水凝胶。
[0022]本专利技术的水凝胶包含透明质酸(HA)或其衍生物。
[0023]如本文中所使用的，术语“透明质酸(HA)”(也称为玻尿酸(Hyaluronan))是一种线性(无支链)多糖或非硫酸化的粘多糖，由重复的N
‑
乙酰基葡萄糖胺和葡萄糖醛酸盐(酯)(由β1
‑
3糖苷键和β1
‑
4糖苷键联接)双糖单元构成。
[0024]HA通常具有以下式(3)：
[0025][0026]其中，p是包含2与25,000之间的整数。
[0027]因此，透明质酸(HA)是一种带负电荷的聚合物(也称为聚阴离子)。因此，所述带负电荷的聚合物以盐的形式与抗衡离子一起存在。透明质酸钠的抗衡离子是钠。透明质酸可以被透明质酸酶(Hyaluronidase)降解。透明质酸的分子量(Mw)代表群体中所有分子的平均值，因此代表了分子质量平均值(平均分子量，Molecular Weight Average)。透明质酸(HA)的分子量范围很广。
[0028]因此，“一类透明质酸”指的是具有特定分子量的特定透明质酸。
[0029]在一特定的实施方案中，所述透明质酸是具有分子量在150kDa与3000kDa之间、特别是在160kDa与2900kDa之间、在170kDa与2800kDa之间、在180kDa与2700kDa之间、在190kDa与2670kDa之间、在200kDa与2600kDa之间、在300kDa与2500kDa之间、在400kDa与2400kDa之间、在500kDa与2300kDa之间、在600kDa与2200kDa之间、在700kDa与d2100 kDa之间、在750kDa与2000kDa之间、在760kDa与1900kDa之间、在770kDa与1800kDa之间、在780kDa与1700kDa之间、在790kDa与1600kDa之间、在800kDa与1500kDa之间、在805kDa与1400kDa之间、在810kDa与1300kDa之间、在815kDa与1200kDa之间、在820kDa与1100kDa之间、在821kDa与1000kDa之间、在822kDa与900kDa之间、在823kDa与850kDa之间的透明质酸。
[0030]在一实施例中，透明质酸具有150kDa的分子量，并且以来自美国Lifecore Biomed的透明质酸钠的形式提供。
[0031]在一优选的实施方案中，所述透明质酸是具有在800kDa与850kDa之间的分子量的透明质酸。
[0032]在一优选的实施例中，透明质酸具有823kDa的分子量(称为HA
800
)。
[0033]在另一实施例中，透明质酸具有2670kDa的分子量(称为HA
2700
)。
[0034]在特定的实施方案中，所述水凝胶包含一类以上的透明质酸。因此，在一些实施方
案中，透明质酸包含至少两类透明质酸、并且至少两类透明质酸中的一种具有在800kDa与850kDa之间的分子量、并且至少两类透明质酸中的另一种具有在100kDa与2000kDa之间的分子量，特别是150kDa的分子量。
[0035]如本文中所使用的，本文中术语“透明质酸的衍生物”指的是化学修饰的透明质酸。更具体地，透明质酸的衍生物可以指的是已经被化学修饰以引入化学基团或以将HA与化学化合物缀合的透明质酸；该透明质酸的衍生物优选能够使HA与另一种化合物交联、或使HA与另一种HA化合物或其衍生物交联，特别是带有胺基的化合物。
[0036]在一些实施方案中，透明质酸的衍生物包括但不限于：具有醛基修饰的HA(称为HA
‑
CHO或HA
‑
Ald)、胺修饰的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水凝胶，所述水凝胶包含透明质酸(HA)或其衍生物，所述水凝胶负载有至少一种带正电荷的抗微生物肽，其中所述HA或其衍生物在其羟基部分的水平上与交联剂交联，而在所述HA或其衍生物的羧基部分保持游离、并且所述HA或其衍生物保持带负电荷。2.根据权利要求1所述的水凝胶，其中，所述带正电荷的抗微生物肽选自由聚精氨酸、聚鸟氨酸和聚赖氨酸构成的组。3.根据权利要求1或2所述的水凝胶，其中，所述带正电荷抗微生物肽为聚精氨酸。4.根据权利要求3所述的水凝胶，其中，所述聚精氨酸具有下式(1)其中，n为包括2与250之间的整数。5.根据权利要求4所述的水凝胶，其中，所述聚精氨酸具有下式(1)其中，n为30。6.根据权利要求1至5中任一项所述的水凝胶，其中，所述透明质酸是具有在800kDa与850kDa之间的分子量的透明质酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的水凝胶，其中，所述交联剂为丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的水凝胶的方法，其中，所述方法包括以下步骤：(a)在碱性条件下，将透明质酸(HA)或其衍生物与交联剂混合，所述交联剂在所述透明质酸(HA)或其衍生物的羟基部分的水平上交联HA，而所述HA或其衍生物的羧基部分保持游离、并且所述HA或其衍生物保...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普，
申请(专利权)人：斯特拉斯堡大学普罗蒂普医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：