可用于治疗干眼症的组合物和方法技术

用于治疗人类或非人类动物受试者的干眼症的组合物和方法，其中将有效量的包含抗整合素肽的药物组合物施用于所述受试者的眼睛。所述抗整合素肽可以包含引起至少一种选自以下的效应的肽：补体3受体(整合素αMβ2)的减少的表达；减少的白细胞粘附；和减少的跨内皮白细胞迁移。所述肽可以包含Risuteganib。所述肽可以包含Risuteganib。所述肽可以包含Risuteganib。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗干眼症的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本专利申请要求2019年4月22日提交的题为“可用于治疗干眼症的组合物和方法(Compositions and Methods Useable for Treatment of Dry Eye)”的美国临时专利申请第62/836,858号的优先权，其全部公开内容通过引用明确并入本文。


[0003]本公开总体上涉及化学、生命科学、药学和医学领域，并且更具体地涉及药物制剂及其在治疗眼睛障碍中的用途。

技术介绍

[0004]根据37CFR 1.71(e)，本专利文件包含受版权保护的材料，并且本专利文件的所有人保留所有版权。
[0005]在健康的眼睛中，泪液(泪膜)的一致层分布在眼睛的表面。该泪膜保持眼睛湿润，并且洗掉灰尘、微生物和其他碎屑，如果允许碎屑留在眼睛上，可能会导致角膜擦伤和/或眼睛感染。
[0006]术语“干眼症”已经被定义为“泪液和眼表面的多因素疾病，其导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状，并对眼表面造成潜在损害，并伴有泪膜渗透压升高和眼表面炎症”。参见，Hessel，M等人，“干眼症：一种炎症性眼病(Dry Eye：an Inflammatory Ocular Diseαse)”；《眼视光学与视觉研究杂志(J Ophthalmic Vis Res)》2014；9(2)：240
‑
250。
[0007]如在本专利申请中所使用的，术语“干眼症”应被解释为包括但不一定限于以不足或有缺陷的泪液为特征的障碍，例如被称为以下的那些障碍：干眼症、干眼症综合征、干眼症疾病、蒸发性干眼症、房水缺乏性干眼症、干燥性角膜炎(角膜的干燥和炎症)、干燥性角膜结膜炎(影响角膜和结膜的干燥)和功能障碍性泪液综合征(泪液的质量或数量不足)。
[0008]正常泪液包含三种主要组分：油性(脂质)组分、水样(水)组分和粘蛋白(粘液样)组分。油性(脂质)组分(被称为睑板炎)由位于眼睑中的睑板腺产生。水样组分由位于上眼睑后的泪腺产生。粘蛋白组分由位于眼结膜中的杯状细胞产生。任何这些泪液组分的不足或过量均可以导致干眼症。例如，在患有睑板腺功能障碍的患者中，产生不足的睑板炎，其使得泪膜过快地蒸发，从而导致蒸发性干眼症。如果泪腺不能产生足够的水样组分，则总体积或泪液可能减少，并且眼睛将不能保持足够湿润，从而导致房水缺乏型干眼症。此外，其他潜在病症和现象，诸如过敏性或炎性障碍、激素变化、各种行为和环境因素、糖尿病、隐形眼镜佩戴时间过长、高龄、某些自身免疫性疾病(诸如干燥综合征和系统性红斑狼疮)、眼部手术(包括PRK或LASIK)、药物、计算机使用、眼部疲劳、角膜敏感性、翼状胬肉和眼睑不规则性(例如，上睑下垂、睑内翻/外翻、眼睑凹陷)，也可能导致或促成干眼症。
[0009]干眼症为慢性干眼病(DED)，其是一种泪腺和眼表面组织(上皮细胞、杯状细胞、睑板腺等)的慢性炎性疾病。对眼表面的应激(环境因素、全身性疾病、感染、内源性应激、抗原、遗传因素)被认为是致病的触发机制。促炎细胞因子、趋化因子渗入眼表面和泪腺，从而
导致对眼表面的损害和炎症的循环。干眼症通常与眼睛部分(诸如附件、结膜和/或角膜)的炎症变化有关。许多潜力
[0010]已经研究了被设计成抑制各种炎性途径的干眼症治疗。迄今为止已被批准用于治疗干眼症的药物包括利非司特(Lifitegrast)(夏尔美国公司(Shire US Inc.)，马萨诸塞州列克星敦(Lexington，MA))和环孢菌素(和Restasis美国艾尔建公司(Allergan，Inc.)，加利福尼亚州尔湾市(Irvine，CA)；CeqaTM；印度太阳药业有限公司(Sun Pharmaceutical industries，ltd.)，新泽西州普林斯顿(Princeton，NJ))。
[0011]申请人正在开发Risuteganib，一种具有分子式C22
‑
H39
‑
N9
‑
O11
‑
S和以下结构式的非天然肽：
[0012][0013]Risuteganib也被称为其他名称、术语和命名，包括：ALG
‑
1001；甘氨酰
‑
L
‑
精氨酰甘氨酰
‑3‑
磺基
‑
L
‑
丙氨酰
‑
L
‑
苏氨酰
‑
L
‑
脯氨酸；Arg
‑
Gly
‑
NH
‑
CH(CH2‑
SO3H)COOH；和(Allegro Ophthalmics，LLC，加利福尼亚州圣胡安卡皮斯特拉诺(San Juan Capistrano，CA))。
[0014]Risuteganib是一种抗整合素，其已经被证明可靶向氧化应激途径上游的多种整合素。Risuteganib广泛用于下调多种血管生成和炎性过程，包括与缺氧和氧化应激相关的过程。目前已知Risuteganib会引起多种效应，包括以下：
[0015]·
通过下调VEGF和其他促血管生成生长因子(包括ANG
‑
2)的产生，阻止血管生成和新血管形成的可能的消退；
[0016]·
通过抑制VEGF和炎性介质的产生减少血管渗漏；
[0017]·
炎症的减轻，至少部分通过靶向多个整合素亚基，包括减少补体3受体(也被称为整合素αMβ2)的表达。这导致白细胞粘附减少，跨内皮白细胞迁移减少，从而导致炎症症状减少；和
[0018]·
通过减少的凋亡、ROP模型中增加的细胞存活率、自由基氧产生的减少和增强的线粒体健康所证明的神经保护。
[0019]在美国专利号9,018,352；9,872,886；9,896,480；10,307,460；10,639,347；和10,590,166以及美国专利申请公开号2018/0207227和2019/0062371中提供了有关Risuteganib的额外描述和信息，上述专利和专利申请中的每个的全部公开内容通过引用明确并入本文。

技术实现思路

[0020]如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”是指人类或非人类动物，例如人类、灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
[0021]术语“治疗(treat或treating)”是指预防、消除、治愈、阻止、降低病症、疾病或障
碍的严重程度或减少病症、疾病或障碍的至少一种症状。
[0022]短语“有效量”或“对
……
有效的量”是指在合理的受益/风险比下产生某种期望效果的药剂的量。在某些实施例中，该术语是指治疗干眼症或干眼症的症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定组合物或疾病或病症的严重程度等因素而变化。本领域技术人员可以凭经验确定特定药剂的有效量，而不需要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的干眼症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含抗整合素肽的药物组合物的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽引起至少一种选自以下的效应：补体3受体(整合素αMβ2)的减少的表达；减少的白细胞粘附；和减少的跨内皮白细胞迁移。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽包括Risuteganib。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述药物组合物包含0.05重量％至5.0重量％的Risuteganib。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括向眼睛施用有效量的至少一种氨基酸，所述氨基酸选自牛磺酸、甲硫氨酸和半胱氨酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一个氨基酸被包含在所述药物组合物中。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含有效量的牛磺酸。8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括向眼睛施用有效量的至少一种透明质烷。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一种透明质烷被包含在所述药物组合物中。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物在适合于对眼睛的所述局部施用的载体中包含Risuteganib、牛磺酸和透明质酸钠。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含0.125％至5.0％(按重量计)的所述抗整合素肽和0.125％至5.0％的牛磺酸。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：其中所述药物组合物包含：13.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：其中所述药物组合物包含：15.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：其中所述药物组合物包含：17.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：19.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：21.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：22.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含：
23.根据权利要求1所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：阿雷格罗眼科有限责任公司，
类型：发明
国别省市：