肌苷在肿瘤免疫治疗中的应用制造技术

该发明专利技术专利披露了用于治疗肿瘤的制剂，包括肌苷或相关化合物联合免疫检查点抑制剂，包括但不限于免疫检查点阻断结合剂(包括抗CTLA4、抗PD1、抗LAG

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌苷在肿瘤免疫治疗中的应用
[0001]专利技术背景
[0002]以阻断免疫检查点为代表的新型免疫疗法，已被证明对部分肿瘤患者表现出明显的疗效(Ansel等，2015；Carbone等，2017)，在临床应用中取得显着进展。免疫检查点阻断剂(ICB)通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA
‑
4)和程序性细胞死亡1抗原(PD
‑
1)等天然免疫调节因子来提高机体抗肿瘤免疫力(Migden等，2018年；Motzer等，2018年；Tawbi等，2018年)。
[0003]免疫检查点阻断剂的治疗原理是使用治疗性抗体破坏负调控免疫调节检查点，并释放机体预先存在的抗肿瘤免疫反应。此类疗法可阻断由某些免疫系统细胞(如T细胞)和某些癌细胞产生的称为“检查点”的蛋白质。这些检查点有助于防止免疫反应过强，有时还可以防止T细胞杀死癌细胞。当这些检查点被阻断时，T细胞可以更有效地杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的检查点蛋白包括PD
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1/PD
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L1和CTLA
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4/B7
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1/B7
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2等，例如肿瘤细胞上的PD
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L1和T细胞上的PD
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1，PD
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L1与PD
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1的结合可防止T细胞杀死体内的肿瘤细胞，有助于控制免疫反应。用免疫检查点抑制剂(例如抗PD
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L1或抗PD
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1抗体药物)阻断PD
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L1与PD
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1的结合，可使T细胞杀死肿瘤细胞。另外，当T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)上的抗原和主要组织相容性复合体(MHC)蛋白结合，且CD28与APC上的B7
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1/B7
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2结合时，可以激活T细胞。然而，B7
‑
1/B7
‑
2与CTLA
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4的结合使T细胞处于非活动状态，导致T细胞无法杀死肿瘤细胞。用免疫检查点抑制剂(一种抗CTLA
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4抗体)阻断B7
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1/B7
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2与CTLA
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4的结合，可以激活T细胞并杀死肿瘤细胞。因此，目前一些免疫检查点抑制剂用于治疗癌症。
[0004]然而，目前的证据表明：单个免疫检查点抑制剂对许多患者无效，已经报道发现单药免疫疗法存在先天性或适应性耐药性(Pitt等，2016年；Sharma等，2017年)。因此，临床上对有效、无毒联合治疗策略的需求未得到满足，这些联合用药策略可以大大提高患者群体对单个免疫检查点抑制剂的反应率(George等，2018年)。值得注意的是，许多新兴(“第二代”)疗法将CTLA
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4和PD
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1检查点抑制剂作为“主干”与其他免疫疗法或非免疫疗法协同组合，这些协同疗法包括靶向制剂例如酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传调节剂等，以及共刺激mAb、疫苗、过继T细胞疗法和溶瘤病毒等。
[0005]近期，许多代谢通路例如色氨酸、精氨酸和嘌呤代谢等，也已被证明对肿瘤的免疫逃避至关重要，并可作为免疫治疗的共同靶点。在嘌呤代谢中，嘌呤核苷如腺苷及其主要代谢产物肌苷，是参与各种细胞内生化过程的低分子量分子。腺苷的半衰期很短(大约10秒)并且会迅速脱氨基为肌苷(半衰期约为15小时)。炎症、缺氧和组织损伤等事件会导致腺苷的降解和代谢产物肌苷的生成。
[0006]另外，肌苷是食物的常见成分，以前被认为是一种无活性的分解产物，很少有人注意到它的生理作用。然而，最近的研究表明：肌苷具有神经保护、心脏保护和免疫调节作用(Hasko等，2004)。以前的研究发现：腺苷可以与腺苷受体(AR)结合并启动细胞内信号传导，通过腺苷受体起作用的腺苷在体内发挥广泛的抗炎和免疫调节作用(Hasko等，2004)。然而，肌苷也可以通过激活腺苷受体(主要是A
2A
R和A3R)减少了促炎细胞因子的表达以及内毒素和2,4,6
‑
三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的炎症。然而，也有一些研究表明：肌苷不能激活腺苷
受体，其体内免疫调节作用并不完全依赖于激活A
2A
R(Welihinda等，2016年)。值得注意的是，肌苷对肿瘤细胞的影响尚未完全阐明，尤其肌苷与免疫检查点阻断剂或其它免疫活性剂的协同效应尚不清楚。鉴于体内肌苷的稳定性，之前没有意识到肌苷可以改善ICB在体内的抗肿瘤功效。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及用于治疗癌症的制剂，包括肌苷或衍生物与免疫检查点抑制剂(免疫细胞抑制受体的阻断剂)组合。包括但不限于免疫检查点抑制剂抗体药物(包括抗CTLA4、抗PD1、抗PD
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L1、抗B7
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1和抗B7
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2、抗LAG
‑
3、抗TIM
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3、抗TIGIT和抗VISTA抗体药物)，并且还包括增强免疫反应的增强剂，包括CAR
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T、CAR
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NK、肿瘤疫苗、溶瘤病毒疫苗、TLR7/8激动剂、抗CD47或IL
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2受体激动剂等以及其它免疫增强剂。市售的抗PD1抗体包括nivolumab、pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab等，市售的PD
‑
L1抑制剂包括atezolizumab、avelumab、durvalumab等，可商购的CTLA4抑制剂包括ipilimumab等。所有此类抗体药物(统称为下文所述的术语“结合剂”)及其组合均适用于本专利技术的制剂。
[0008]本专利技术涉及以下发现：肌苷和衍生物可以通过增强肿瘤免疫原性，使肿瘤细胞对免疫细胞的溶细胞作用更敏感。基于此，肌苷和衍生物与免疫检查点抑制剂协同作用，在肿瘤存在的情况下激活抗肿瘤免疫反应。肌苷和衍生物可与免疫检查点抑制剂一起联合治疗对单独免疫检查点抑制剂耐药或对常规免疫疗法耐药的肿瘤。
[0009]本专利技术包括：通过给予有效量的免疫检查点抑制剂治疗对免疫检查点抑制剂敏感或耐药的癌症或肿瘤。肌苷和衍生物预期在相同的治疗作用和相同的组合物和制剂中起作用肌苷和衍生物包括具有相似结构的嘌呤核苷肌苷(IUPAC名称：9
‑
[(2R,3R,4S,5R)
‑
3,4
‑
dihydroxy
‑5‑
(hydroxymethyl)oxolan
‑2‑
yl]‑
1H
‑
purin
‑6‑
one，具有一下结构：
[0010][0011]预期有效的具有类似结构的衍生物包括具有与上述羟甲基不同的醇的所有化合物，其中羟甲基中的甲基被支链或未支链的烷烃、烯烃或炔烃取代的醇，链上有两个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过增强抗肿瘤免疫力来治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：向需要治疗的受试者施用肌苷或相关化合物联合免疫检查点阻断结合治疗制剂。2.如权利要求所述的方法，其中所述相关化合物包括次黄嘌呤、黄嘌呤、羟基
‑
脱氧鸟苷、2',3'
‑
双脱氧肌苷、2'
‑
脱氧肌苷、肌苷酸，肌苷二磷酸盐，肌苷三磷酸，肌苷酸钠，异丙肌苷脱氧肌苷，3'
‑
脱氧
‑
3'
‑
氟肌苷，1
‑
甲基肌苷，肌苷5'
‑
甲基单磷酸，和肌苷
‑
3',5'
‑
环状单磷酸酯。3.如权利要求1所述的方法，其中所述相关化合物包括：其中，R是具有链烷烃、烯烃或炔烃、支链或未支链的具有两个或更多个碳原子的醇。4.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点阻断剂是指抗CTLA4、抗PD1、抗PD
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L1、抗LAG
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3、抗TIM
‑
3、抗TIGIT、抗CD47或抗VISTA抗体；所述抗体是指人的、嵌合的、人源化的、F(ab)'2段、Fab段、Fv段、单个结构域抗体、双特异性抗体、螺旋稳定性抗体、单链抗体分子、二硫键稳定的抗体，或结构域抗体。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述联合治疗制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂、共刺激分子单克隆抗体、表观遗传治疗药物、化学治疗药物、放射治疗制剂、疫苗、过继T细胞治疗，或溶瘤病毒。6.如权利要求1所述的方法，其中所述联合治疗制剂还包括靶向色氨酸、精氨酸或嘌呤代谢的药剂。7.如权利要求1所述的方法，其中所述联合治疗制剂还包括CAR
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T、CAR
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NK、肿瘤疫苗、溶瘤病毒疫苗、TLR7/8激动剂、抗CD47或IL
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2受体激动剂。8.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有实体瘤或血液癌症，包括以下一种或多种：黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌癌症、尿路上皮癌、肾细胞癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病。9.如权利要求1所述的方法，其中受试对象也可为4T1乳腺癌或B16黑色素瘤。10.如权利要求1所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁向亮，何宝坤，
申请(专利权)人：免疫闪耀生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：