用于治疗RAS突变体癌症的组合物和方法技术

本公开文本总体上涉及用于治疗RAS突变体癌症的组合物和方法。特别地，本发明专利技术技术涉及将治疗有效量的一种或多种TXNRD1抑制剂施用至被诊断为患有或有风险患上RAS突变体癌症(例如，RAS突变体胰腺癌)的受试者。RAS突变体胰腺癌)的受试者。RAS突变体胰腺癌)的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗RAS突变体癌症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年4月24日提交的美国临时专利申请号62/838,065的权益和优先权，将其全部内容通过引用并入本文。


[0002]本专利技术技术一般涉及用于治疗、预防和/或改善有需要的受试者的RAS突变体癌症的组合物和方法。特别地，本专利技术技术涉及通过施用治疗有效量的TXNRD1抑制剂治疗、预防和/或改善RAS突变体胰腺癌的方法。

技术介绍

[0003]下文提供对本专利技术技术背景的说明仅仅是为了帮助理解本专利技术技术，并且不承认所述说明描述或构成针对本专利技术技术的现有技术。
[0004]所有胰腺癌中大约90％是胰腺导管腺癌(PDAC)，其是最致命的癌症类型之一。PDAC仅有7％的5年存活率。详细的基因谱已经表明癌症之间的显著变异性。例如，基因组测序已经揭示PDAC中频繁突变的基因包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A和SF3B1、EPC1和ARID2、ATM、ZIM2、MAP2K4、NALCN、SLC16A4、MAGEA6、ROBO2、KDM6A、PREX2、ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3、PIK3CA、BRCA1、BRCA2、PALB2等。尽管具有变异性，但在95％的PDAC病例中KRAS进行了突变。参见例如，Biankin等人,Nature 491(7424):399
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405(2012)；Waddell等人,Nature 518(7540):495
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501(2015)；以及Jones等人,Science 321(5897):1801
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1806(2008)。
[0005]KRAS蛋白是GTP酶，其在细胞信号转导途径中发挥重要作用。KRAS蛋白被认为充当二元通断开关，在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合与无活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环。在正常的休眠细胞中，KRAS大多数被发现在GDP结合的无活性状态下。响应于细胞外刺激，细胞表面受体暂时促进活性KRAS
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GTP的形成。PDAC和其他类型的癌症中的KRAS突变通常是错义突变，其使得KRAS蛋白组成型GTP结合，导致对驱动癌症生长的信号传导途径的过度刺激。致癌突变体KRAS蛋白在多种癌症类型中驱动肿瘤进展。例如，在PDAC的情况下，突变体KRAS蛋白调节胰腺腺泡细胞重编程为导管细胞上皮内瘤形成。在PDAC和其他癌症的生长和维持中也需要KRAS。参见例如，Ying等人,Cell 149(3):656
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70(2012)。实际上，PDAC被认为是最“KRAS上瘾”类型的癌症之一。
[0006]因此，KRAS被认为是针对PDAC和其他KRAS突变体癌症的重要治疗靶标。参见例如，Waters和Der,Cold Spring Harb Perspect Med.8(9):a031435(2018)。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本公开文本提供了用于治疗有需要的受试者中的RAS突变体癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的TXNRD1抑制剂：金诺芬、荜拔酰胺、D9、TRi
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1、TRi
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2、杨梅黄酮、PMX464、PX12、双鞭甲藻毒素
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2、手霉素A、乙烷硒啉、金
硫葡糖、原卟啉IX、抗TXNRD1抗体及其任何衍生物。本文还公开了用于治疗有需要的受试者中的RAS突变体癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制TXNRD1表达的抑制核酸。在一些实施方案中，所述抑制核酸包含选自以下的序列：TCTAATATCATTAACACCATGG(SEQ ID NO:1；人shTXNRD1)、TAAATAAAACTGAATATGGTCA(SEQ ID NO:2；人shTXNRD1)、TTAATAATAA CTTATGATATTA(SEQ ID NO:3；人shTXNRD1)、TTTGTAACAAAAATACATGGAA(SEQ ID NO:4；人shTXNRD1)、TTTAAATGAAAATCCTTCACAT(SEQ ID NO:5；人shTXNRD1)、TTTTAAATGAAAATCCTTCACA(SEQ ID NO:6；人shTXNRD1)、TAAGAAAAGAGAATCACAACAT(SEQ ID NO:7；人shTXNRD1)、TTTTCATTTATCTTCACCCCTA(SEQ ID NO:8；人shTXNRD1)、TTAGAAAGAAATAGATACCCAA(SEQ ID NO:9；人shTXNRD1)、TAATAATAACTTATGATATTAA(SEQ ID NO:10；人shTXNRD1)、TTTAGTCACAGGGTAATTCGTC(SEQ ID NO:11；鼠shTxnrd1)以及TTCGTCACTGACAACGTTGTGA(SEQ ID NO:12；鼠shTxnrd1)或其任何互补体。所述RAS突变体癌症可以是肺癌(例如，肺腺癌)、粘蛋白腺瘤、胰腺癌(例如，PDAC)、结直肠癌、皮肤癌(例如，黑色素瘤)、子宫内膜癌、睾丸胚细胞癌或肾上腺癌。在某些实施方案中，所述RAS突变体癌症包含选自G12C、G12D、G12V、G12A、G12S、G12R、G13D、G13C、G13S、G13R、G13A、G13V、Q61H、Q61L、Q61R、Q61K、Q61P和Q61E的KRAS、NRAS或HRAS突变。另外地或可替代地，在一些实施方案中，经由DNA测序检测所述KRAS、NRAS或HRAS突变。
[0008]另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，所述受试者在治疗之前显示出癌细胞中RAS蛋白(例如，KRAS、HRAS、NRAS)的升高的表达水平。在本文公开的方法的任何实施方案中，所述受试者展现出选自以下的一种或多种体征或症状：辐射背部的上腹疼痛、食欲不振或非故意的体重减轻、抑郁症、新发作的糖尿病、血凝块、疲劳、皮肤和眼白发黄(黄疸)、胃气胀、恶心和呕吐。
[0009]另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，所述受试者具有TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A、SF3B1、EPC1、ARID2、ATM、ZIM2、MAP2K4、NALCN、SLC16A4、MAGEA6、ROBO2、KDM6A、PREX2、ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3、PIK3CA、BRCA1、BRCA2或PALB2中的一个或多个点突变。在一些实施方案中，所述受试者是人。
[0010]在本文公开的方法的任何实施方案中，所述TXNRD1抑制剂或所述抑制TXNRD1表达的抑制核酸可以是口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子电渗、透粘膜或肌内施用。在一些实施方案中，所述TXNRD1抑制剂或所述抑制核酸是每天施用，持续6周或更长时间。在其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的受试者中的RAS突变体癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的TXNRD1抑制剂：金诺芬、荜拔酰胺、D9、TRi
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1、TRi
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2、杨梅黄酮、PMX464、PX12、双鞭甲藻毒素
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2、手霉素A、乙烷硒啉、金硫葡糖、原卟啉IX和抗TXNRD1抗体。2.一种用于治疗有需要的受试者中的RAS突变体癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制TXNRD1表达的抑制核酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制核酸包含选自以下的序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12或其任何互补体。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前显示出癌细胞中RAS蛋白的升高的表达水平。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述RAS突变体癌症是肺癌、粘蛋白腺瘤、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、子宫内膜癌、睾丸胚细胞癌或肾上腺癌。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述RAS突变体癌症包含选自G12C、G12D、G12V、G12A、G12S、G12R、G13D、G13C、G13S、G13R、G13A、G13V、Q61H、Q61L、Q61R、Q61K、Q61P和Q61E的KRAS、NRAS或HRAS突变。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述受试者展现出选自以下的一种或多种体征或症状：辐射背部的上腹疼痛、食欲不振或非故意的体重减轻、抑郁症、新发作的糖尿病、血凝块、疲劳、皮肤和眼白发黄(黄疸)、胃气胀、恶心和呕吐。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述受试者具有TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A、SF3B1、EPC1、ARID2、ATM、ZIM2、MAP2K4、NALCN、SLC16A4、MAGEA6、ROBO2、KDM6A、PREX2、ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3、PIK3CA、BRCA1、BRCA2或PALB2中的一个或多个点突变。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。10.根据权利要求1或3
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9中任一项所述的方法，其中所述TXNRD1抑制剂是口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子电渗、透粘膜或肌内施用。11.根据权利要求2
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9中任一项所述的方法，其中所述抑制核酸是口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子电渗、透粘膜或肌内施用。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受...

【专利技术属性】
技术研发人员：CH，
申请(专利权)人：阿尔根生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：