本发明专利技术提供CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用。本发明专利技术把CXCR2抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备中，能够有效地诱导M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，以改善肿瘤免疫微环境，延缓肿瘤进展，提高肿瘤患者的生存率，对肿瘤的临床治疗具有极其重要的意义。瘤的临床治疗具有极其重要的意义。瘤的临床治疗具有极其重要的意义。
【技术实现步骤摘要】
CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用
[0001]本专利技术涉及肿瘤免疫领域，具体涉及CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用。
技术介绍
[0002]肿瘤相关巨噬细胞(Tumor
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associated macro
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phages，TAMs)是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，其作为肿瘤基质的重要组分，是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞。近年来，许多研究表明TAMs可诱导免疫抑制，能够加速肿瘤细胞生长和侵袭转移、促进肿瘤血管的发生和稳定，与肿瘤的发生、发展密切相关。
[0003]肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用是促成恶性肿瘤转移的必要条件。肿瘤微环境主要由细胞外基质、可溶性分子和肿瘤间质细胞等共同构成的局部内环境。肿瘤细胞对周围微环境的改造往往是从驱动间质细胞向特定表型转化开始的，进而形成一种由后者主导的动态变化的内环境。在这些间质细胞中，免疫和炎症细胞等肿瘤间质细胞的活化对于肿瘤微环境的塑造尤为重要。由此可见，改善肿瘤免疫微环境对肿瘤免疫以及临床用药至关重要。
技术实现思路
[0004]本专利技术提供了CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用，利用CXCR2抑制剂对肿瘤免疫微环境进行改善，从而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭转移。
[0005]根据本专利技术的第一个方面，提供CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用。
[0006]肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞。根据分子表型与功能特征，巨噬细胞可分成M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞两大类型，二者的基因表达模式存在着很大的差异，各自受完全不同的基因调控系统所支配。肿瘤组织中的巨噬细胞多具有M2型巨噬细胞的表型和功能，提示肿瘤组织存在促使巨噬细胞主要朝着M2型巨噬细胞分化的特殊微环境，而M2型巨噬细胞具有双向分化潜能，即具有既杀伤肿瘤细胞又促进肿瘤细胞生长的双重作用。本专利技术把CXCR2抑制剂应用于制备治疗肿瘤的药物中，能够有效地诱导TAMs向M1型巨噬细胞极化，进而改善肿瘤免疫微环境，促进巨噬细胞对肿瘤的杀伤作用的同时降低巨噬细胞对肿瘤生长的促进作用，在增进或改善肿瘤治疗疗效方面产生积极的影响。
[0007]优选地，肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤是一类异质性极强的恶性肿瘤，主要包括T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，约占淋巴瘤的90％，发病率非常高。本方案利用CXCR2抑制剂促进非霍奇金淋巴瘤组织中的巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，进而改善非霍奇金淋巴瘤中的免疫微环境，以提高非霍奇金淋巴瘤的后续用药疗效。
[0008]优选地，非霍奇金淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤分型中的B细胞侵袭淋巴瘤，其恶性程度较高，病情进展快，预后较差，生存率极低，本方案利用CXCR2抑制剂改善套细胞淋巴瘤中的免疫微环境，能够在一定程度上延缓病情进展、提高
预后和生存率。
[0009]优选地，CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N
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oxide中的至少一种。
[0010]优选地，CXCR2抑制剂为SB225002。
[0011]优选地，采用BTK抑制剂与CXCR2抑制剂配合使用。
[0012]优选地，BTK抑制剂为伊布替尼。
[0013]优选地，CXCR2抑制剂与BTK抑制剂的浓度比为1:1
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2。
[0014]BTK抑制剂主要通过抑制B细胞淋巴瘤中异常激活的BTK信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖，在多项临床研究中显示出卓越的疗效，BTK抑制剂也常用于淋巴瘤的治疗。然而，仍有部分患者在接受BTK抑制剂的治疗后，出现病情持续进展、病灶残留或短期内复发等情况。采用CXCR2抑制剂(SB225002)与BTK抑制剂配合使用能够进一步改善肿瘤的免疫微环境，并且CXCR2抑制剂与BTK抑制剂联合使用具有协同抗肿瘤作用，使得肿瘤患者的生存率大大提高。
[0015]根据本专利技术的第二个方面，提供一种用于改善肿瘤免疫微环境的组合物，该组合物的有效成分包括CXCR2抑制剂，该CXCR2抑制剂能够促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化。
[0016]本方案提供的组合物的有效成分包括CXCR2抑制剂，能够促进M2型巨噬细胞向M1型细胞极化，有效地改善肿瘤免疫微环境，对肿瘤的药物治疗具有极其重要的临床意义。
[0017]优选地，CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N
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oxide中的至少一种。
[0018]优选地，CXCR2抑制剂为SB225002。
[0019]优选地，上述组合物的有效成分还包括BTK抑制剂。
[0020]优选地，上述组合物中的BTK抑制剂为伊布替尼。
[0021]优选地，上述组合物中CXCR2抑制剂与BTK抑制剂的浓度比为1:1
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2。
[0022]肿瘤进展往往涉及到肿瘤与肿瘤免疫微环境的相互作用，本专利技术把CXCR2抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备中，能够促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，从而改善肿瘤免疫微环境，能够延缓肿瘤进展，提高肿瘤患者的生存率，对肿瘤的临床治疗意义重大。
附图说明
[0023]图1为本专利技术的巨噬细胞与MCL细胞共培养后的巨噬细胞表型变化图。
[0024]图2为本专利技术的伊布替尼和SB225002对共培养体系中的巨噬细胞表型变化影响图。
[0025]图3为伊布替尼和SB225002在体内对巨噬细胞表型变化影响图。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施方式对本专利技术提供的技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0027]实施例1
[0028]从美国菌种保存中心(American Type Culture Collection，ATCC，USA)购买人源细胞淋巴瘤(MCL)细胞系Mino和JEKO
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1，均采用含10％
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20％的胎牛血清(fetal bovine serum,FBS，Gibco，USA)的RPMI
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1640(Invitrogen，USA)培养基在37℃，5％CO2的培养箱(Thermo Electron Corporation，美国)中培养，得到Mino细胞系和JEKO
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1细胞系。
[0029]实施例2
[0030]在获得书面知情同意书后，抽取人外周血5
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10mL至EDTA抗凝管中，1500rpm离心10min，吸弃上清。将人外周血标本与PBS缓冲液(磷酸缓冲液，pH7.4)以1:1的混合比进行稀释本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用。2.如权利要求1所述CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用，其特征在于：所述肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。3.如权利要求2所述CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用，其特征在于：所述非霍奇金淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。4.如权利要求1所述CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用，其特征在于：所述CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N
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oxide中的至少一种。5.如权利要求4所述CXCR2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用，其特征在于：所述CXCR2抑制剂为SB225002。6.如权利要求1所述CXCR2抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙小晴，李志铭，黄嘉佳，王彩琴，孙鹏，杨航，王宇，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：
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