包衣药物组成物及其制备方法技术

提供了一种制备药用组成物的方法，所述药用组成物具有由一种或多至金属氧化物材料包围的含药物核心。所述方法包括：依序原子层沉积金属氧化物层，然后进行分子层级沉积聚合物层。这产生了一种药用组成物，所述药用组成物包括由一种或多种金属氧化物材料和一种或多种聚合物材料所包围的含药物核心。种聚合物材料所包围的含药物核心。种聚合物材料所包围的含药物核心。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包衣药物组成物及其制备方法


[0001]本公开内容涉及包衣(coated)药物组成物和制备包衣药物组成物的方法。

技术介绍

[0002]制药产业非常热衷于开发活性药物成分(active pharmaceutical ingredients，API)的改良制剂(formulation)。制剂能够影响API的稳定性和生物可利用性以及其他特性。制剂也能够影响药物产品(DP)制造的各个方面，例如，制造工艺的简易性和安全性。
[0003]已经开发了许多用于包覆(encapsulate)或包衣API和DP的技术，例如，聚合物筛网包衣、锅包衣(pan coating)、气溶胶化包衣、流体化床反应器包衣、和原子层沉积包衣。

技术实现思路

[0004]在一个方面中，提供一种制备包衣颗粒的方法，所述包衣颗粒具有含活性药物成分(API)的核心，所述核心由一个或多个金属氧化物层或无机氧化物层以及一个或多个聚合物层所包围。首先通过原子层沉积(ALD)将金属氧化物层施加至所述核心。在沉积金属氧化物层之后，通过分子层沉积(MLD)或混合的ALD/MLD沉积施加聚合物层。能够重复这些步骤，以产生具有被金属氧化物和聚合物的多层(例如，多个交替层)包围的含API的核心的颗粒。能够将这些方法应用于API的颗粒或包括一种或多种API和一种或多种赋形剂的颗粒。
[0005]金属氧化物层很薄，并且顺应(conform)含API的核心。此层能够大幅度改善含API核心的流动性和其他调动(handling)特性。此层还能改变API的稳定性和溶解速率。聚合物层能够调整API的溶解速率(诸如对于延长释放包衣、肠溶包衣而言)，并且能够增加API的稳定性，例如能够增加对氧化和/或结晶形式改变的抵抗力。因此，包衣层能够减少API的形式从非晶形式转变成结晶形式。包衣层能够提供膨大(bulking)和/或改善可压缩性，藉此减少对赋形剂的需求。通过减少对额外赋形剂的需求，能够将包衣的颗粒用于产生有高载药量的剂型。
[0006]本文描述一种组成物，所述组成物包括个别的颗粒，所述颗粒包括由内金属氧化物层和与所述金属氧化物层相邻的聚合物层所包围的含API核心，其中所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间，所述内金属氧化物层的平均厚度是0.01nm或0.1nm至30nm，而所述聚合物层的平均厚度是0.1nm至400nm。
[0007]在各种实施方式中：所述内金属氧化物层顺应所述核心，并且实质上无针孔，且所述外聚合物层顺应所述内金属氧化物层，并且实质上无针孔；所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间；所述核心进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；所述核心包括第一API和第二API；所述核心由API所组成；所述核心包括第一API和第二API；这些颗粒包括与所述聚合物层相邻的外金属氧化物层；所述金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁、或氧化锌；所述聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲(polyurea)、聚氨酯(polyurethane)、聚硫脲(polythiourea)、聚酯、或聚亚胺。
[0008]本文也描述药用组成物，所述药用组成物包括包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一
个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含API核心，所述药用组成物通过一方法制备，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括API的颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层所包围的API的颗粒；并且(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的颗粒，藉此制备包衣颗粒，这些包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含API核心。
[0009]在各种实施方式中：执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括API的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的(vaporous)或气态的(gaseous)金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽
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净化(pump
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purge)循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；以及(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽
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净化循环。
[0010]在各种实施方式中：在执行步骤(b)之前，执行两次或更多次步骤(a2)
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(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行5次至50次步骤(a2)
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(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；
[0011]在各种实施方式中：执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物A施加至反应器中的包括由氧化物层包围的含API的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽
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净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物B施加至反应器中的颗粒；以及(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽
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净化循环。
[0012]在各种实施方式中：执行步骤(b1)
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(b4)两次或更多次以增加聚合物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)
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(a5)5次至50次以增加金属氧化物层的总厚度；在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a1)、步骤(a2)、和/或步骤(a4)之后，使反应器压力得以稳定；在步骤(a1)、步骤(a3)、和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出(pump out)蒸汽或气态内容物的一部分集合(subset)；金属氧化物层的厚度范围是0.01nm或0.1nm至20nm或30nm；聚合物层的厚度范围是0.1nm至100nm；重复步骤(a2)
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(a5)两次或更多次并且在每次重复之间不从反应器中移除颗粒；重复步骤(a2)
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(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)
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(b4)两次或更多次，并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)
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(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从反应器移除颗粒；包括API的颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；在步骤(a)之前，包括API的颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与10μm或20μm之间；历经步骤(a)的颗粒包括第一API和第二API；历经步骤(a)的颗粒由API组成；历经步骤(a)的颗粒由第一API和第二API组成；历经步骤(a)的颗粒包括API和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒包括第一API、第二API和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒由API和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；历经步骤(a)的颗粒由第一API、第二API、和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；金属氧化物层包括氧化铝、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药用组成物，所述药用组成物包括多个个别的颗粒，所述颗粒包括含API核心，所述含API核心由内金属氧化物层和与所述金属氧化物层相邻的聚合物层所包围，其中所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与20μm之间，所述内金属氧化物层的平均厚度是0.1nm至30nm，而所述聚合物层的平均厚度是0.1nm至400nm。2.如权利要求1所述的药用组成物，其中所述内金属氧化物层顺应所述核心，并且实质上无针孔，且所述外聚合物层顺应所述内金属氧化物层，并且实质上无针孔。3.如权利要求1所述的药用组成物，其中所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm之间。4.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述核心进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂。5.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述核心包括第一API和第二API。6.如权利要求1至4中任一项所述的药用组成物，其中所述核心由API所组成。7.如权利要求1至4中任一项所述的药用组成物，其中所述核心包括第一API和第二API。8.如权利要求1至7中任一项所述的药用组成物，其中所述颗粒包括与所述聚合物层相邻的外金属氧化物层。9.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁、或氧化锌。10.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯、或聚亚胺。11.一种药用组成物，包括多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含API核心，所述药用组成物通过一方法制备，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括API的多个颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层所包围的API的多个颗粒；及随后(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的所述颗粒，藉此制备包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含API核心的多个包衣颗粒。12.如权利要求11所述的药用组成物，其中执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括所述API的所述颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至所述反应器中的所述颗粒；(a3)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵抽
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净化循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至所述反应器中的所述颗粒；和(a5)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵抽
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净化循环。13.如权利要求12所述的药用组成物，其中在执行步骤(b)之前，执行两次或更多次步骤(a2)
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(a5)，以增加所述金属氧化物层的总厚度。14.如权利要求13所述的药用组成物，其中在执行步骤(b)之前，执行5次至20次步骤(a2)
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(a5)，以增加所述金属氧化物层的总厚度。
15.如权利要求11至14中任一项所述的药用组成物，其中执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物A施加至所述反应器中的包括由氧化物层所包围的含API的所述颗粒；(b2)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵抽
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净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物B施加至所述反应器中的所述颗粒；和(b4)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵抽
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净化循环。16.如权利要求14所述的药用组成物，其中执行步骤(b1)
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(b4)两次或更多次以增加所述聚合物层的总厚度。17.如权利要求16所述的药用组成物，其中在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)
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(a5)5次至20次，以增加所述金属氧化物层的总厚度。18.如权利要求11所述的药用组成物，其中在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌所述反应器的内容物。19.如权利要求12所述的药用组成物，其中在步骤(a1)、步骤(a2)、和/或步骤(a4)之后，使所述反应器的压力得以稳定。20.如权利要求11所述的药用组成物，其中在步骤(a1)、步骤(a3)、和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌所述反应器的内容物。21.如权利要求12所述的药用组成物，其中在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合。22.如权利要求11所述的药用组成物，其中所述金属氧化物层的厚度范围是0.1nm至30nm。23.如权利要求11所述的药用组成物，其中所述聚合物层的厚度范围是0.1nm至100nm。24.如权利要求21所述的药用组成物，其中重复步骤(a2)
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(a5)两次或更多次并且在每次重复之间不从所述反应器中移除所述颗粒。25.如权利要求11所述的药用组成物，其中重复步骤(a2)
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(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从所述反应器移除所述颗粒。26.如权利要求11所述的药用组成物，其中重复步骤(b1)
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(b4)两次或更多次并且在每次重复之间不从所述反应器移除所述颗粒。27.如权利要求11所述的药用组成物，其中重复步骤(b1)
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(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从所述反应器移除所述颗粒。28.如权利要求11所述的药用组成物，其中包括API的所述颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂。29.如权利要求11所述的药用组成物，其中在步骤(a)之前，包括API的所述颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与20μm之间。30.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒包括第一API和第二API。31.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒由API组成。32.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒由第一API和第二API组成。33.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒包括API和一种或
多种药用上可接受的赋形剂。34.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒包括第一API、第二API和一种或多种药用上可接受的赋形剂。35.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒由API和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成。36.如权利要求11所述的药用组成物，其中历经步骤(a)的所述颗粒由第一API、第二API、和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成。37.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁或氧化锌。38.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯或聚亚胺。39.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述聚合物层是可生物降解的。40.如前述权利要求中任一项所述的药用组成物，其中所述药用组成物包括内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，科林，
申请(专利权)人：应用材料公司，
类型：发明
国别省市：