用于治疗神经肌肉病症的化合物制造技术

本公开涉及适合于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症(包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞)的化合物。如本文所定义的化合物可抑制ClC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】paralysis.Lancet Neurol.2011,10,931
‑
941)。在Lambert Eaton综合征中，针对突触前P/Q型Ca
2+
通道的自身免疫攻击导致在突触前动作电位期间流入到神经末梢中的Ca
2+
显著减少，并且因此导致释放到突触间隙的ACh的减少。在重症肌无力中，最常见的发现是在突触后膜上针对肌纤维膜中的烟碱型ACh受体或musk受体的自身免疫攻击。先天形式的肌无力也是已知的。对于具有神经肌肉传递失败的病症(Lambert Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症和重症肌无力)而言常见的是由ACh受体激活产生的电流显著减少，因此EPP不足以触发肌纤维动作电位。
[0006]神经肌肉阻断剂也通过拮抗ACh受体来减少EPP。在肌肉兴奋性降低的CIM中，EPP可能具有正常的幅度，但是它们仍然不足以触发肌纤维动作电位，这是因为动作电位激发的膜电位阈值由于肌纤维中的电压门控Na
+
通道的功能丧失而变得更加去极化。
[0007]虽然ACh释放(Lambert Eaton、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)、ACh受体功能(重症肌无力、神经肌肉阻滞)和电压门控Na
+
通道的功能(CIM)是NMJ处的突触传递中的必要组成部分，但是EPP的幅度也受在肌纤维的NMJ区域中流动的抑制性电流的影响。这些电流倾向于通过ACh受体相较于兴奋性电流占优势，并且预期它们由此倾向于降低EPP幅度。在肌纤维中携带这种抑制性膜电流的最重要的离子通道是肌肉特异性ClC
‑
1Cl
‑
离子通道(Kwieci
ń
ski H,Lehmann
‑
Horn F,R
ü
del R.Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium.Muscle Nerve.1984,7,465
‑
469；Kwieci
ń
ski H,Lehmann
‑
Horn F,R
ü
del R.Drug
‑
induced myotonia in human intercostal muscle.Muscle Nerve.1988,11,576
‑
581；Pedersen,T.H.,F.de Paoli,和O.B.Nielsen.Increased excitability of acidified skeletal muscle:role of chloride conductance.J.Gen.Physiol.,2005,125,237
‑
246)。
[0008]ACh酯酶(AChE)抑制剂传统上用于治疗重症肌无力。这种治疗导致大多数患者得到改善，但是其与副作用相关，其中一些是严重的(Mehndiratta MM,Pandey S,Kuntzer T.Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis.Cochrane Database Syst Rev.2014,Oct 13；10)。由于ACh是自主神经系统中的一种输入神经递质，延缓它的分解可导致胃部不适、腹泻、流涎和肌肉痉挛。过量是一个严重的问题，因为它会导致肌肉瘫痪和呼吸衰竭，这种情况通常被称为胆碱能危象。尽管AChE抑制剂存在严重的副作用，但是这些药物仍是当今许多涉及神经肌肉损伤的病症的治疗选择。在吡啶斯的明(pyridostigmine)(一种拟副交感神经药和可逆AChE抑制剂)不足的患者中，使用皮质类固醇治疗(泼尼松(prednisone))和免疫抑制治疗(硫唑嘌呤(azathioprine))。血浆置换可用于获得快速但短暂的改善。
[0009]不幸的是，所有目前使用的用于治疗重症肌无力的药物方案都与有害的长期后果有关(Howard,J.F.Jr.Adverse drug effects on neuromuscular transmission.Semin Neurol.1990,10,89
–
102)，尽管有研究在识别新的疗法(Gilhus,N.E.New England Journal of Medicine,2016,375,2570
‑
2581)。
[0010]ClC
‑
1离子通道(Pedersen,T.H.,Riisager,A.,Vincenzo de Paoli,F.,Chen,T
‑
Y,Nielsen,O.B.Role of physiological ClC
‑
1Cl
‑
ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle.J.Gen.Physiol.2016,147,291
–
308)正逐渐成为潜在药物的靶标，尽管其潜力大部分尚未被认识到。
[0011]对于ClC
‑
1离子通道的各种配体已有出版物，见例如：Liantonio,A.,Accardi,A.,Carbonara,G.,Fracchiolla,G.,Loiodice,F.,Tortorella P,Traverso S,Guida P,Pierno S,De Luca A,Camerino DC,Pusch M.Molecular requisites for drug binding to muscle ClC
‑
1and renal ClC
‑
K channel revealed by the use of phenoxy
‑
alkyl derivatives of 2
‑
(p
‑
chlorophenoxy)propionic acid.Mol.Pharmacol.,2002,62,265
–
271；和Liantonio,A.et al.,Structural requisites of2
‑
(p
‑
chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity on native rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologously expressed CLC
‑
1.Br.J.Phamacol.,2003,129,1255
–
1264。
[0012]在文章Liantonio,A.,Pusch,M.,Pico本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中：
‑
R1选自C1‑2烷基、C2烯基、C2炔基、CN、CF3、NO2、F、Cl、Br和I；
‑
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C3‑5环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的5
‑
6元芳族杂环；
‑
R3选自氘、Cl和F；
‑
R4选自H、氘、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基和C3‑5环烷基，其各自可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
‑
R5选自H、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C3‑6环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苄基；
‑
R6独立地选自氘、F、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R7独立地选自氘、F、Cl、
‑
CN、C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R8独立地选自氘和F；
‑
R9独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
‑
X是键或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR6‑
和
‑
C(R6)2‑
；且
‑
n是整数0、1、2或3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(II)
其中：
‑
R1选自C1‑2烷基、C2烯基、C2炔基、CN、CF3、NO2、F、Cl、Br和I；
‑
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C3‑5环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的5
‑
6元芳族杂环；
‑
R3选自氘、Cl和F；
‑
R4选自H、氘、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基和C3‑5环烷基，其各自可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
‑
R5选自H、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C3‑6环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苄基；
‑
R6独立地选自氘、F、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R7独立地选自氘、F、Cl、
‑
CN、C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R8独立地选自氘和F；
‑
R9独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
‑
n是整数0、1、2或3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是Cl或Br。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑3烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是F且n是1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不
同的取代基R6取代的C1‑5烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是CH2F。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是H。10.根据权利要求1至11中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物选自：(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]
‑3‑
环丙基丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]丁酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
氯
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]丙酸；2
‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]乙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
甲基丙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
{4
‑
溴
‑2‑
[二氟(苯基)甲基]苯氧基}丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]
‑2‑
环丙基乙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丁基)苯氧基]丙酸；(2R)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]
‑3‑
氟丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(环丙基二氟甲基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
{4
‑
溴
‑2‑
[二氟(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]苯氧基}丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：NMD制药股份公司，
类型：发明
国别省市：