用于治疗神经肌肉病症的化合物制造技术

本公开涉及适合于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症(包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞)的化合物。如本文所定义的化合物可抑制ClC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】paralysis.Lancet Neurol.2011,10,931
‑
941)。在Lambert Eaton综合征中，针对突触前P/Q型Ca
2+
通道的自身免疫攻击导致在突触前动作电位期间流入到神经末梢中的Ca
2+
显著减少，并且因此导致释放到突触间隙的ACh的减少。在重症肌无力中，最常见的发现是在突触后膜上针对肌纤维膜中的烟碱型ACh受体或musk受体的自身免疫攻击。先天形式的肌无力也是已知的。对于具有神经肌肉传递失败的病症(Lambert Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症和重症肌无力)而言常见的是由ACh受体激活产生的电流显著减少，因此EPP不足以触发肌纤维动作电位。
[0006]神经肌肉阻断剂也通过拮抗ACh受体来减少EPP。在肌肉兴奋性降低的CIM中，EPP可能具有正常的幅度，但是它们仍然不足以触发肌纤维动作电位，这是因为动作电位激发的膜电位阈值由于肌纤维中的电压门控Na
+
通道的功能丧失而变得更加去极化。
[0007]虽然ACh释放(Lambert Eaton、肌萎缩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中：
‑
R1选自C1‑2烷基、C2烯基、C2炔基、CN、CF3、NO2、F、Cl、Br和I；
‑
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C3‑5环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的5
‑
6元芳族杂环；
‑
R3选自氘、Cl和F；
‑
R4选自H、氘、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基和C3‑5环烷基，其各自可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
‑
R5选自H、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C3‑6环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苄基；
‑
R6独立地选自氘、F、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R7独立地选自氘、F、Cl、
‑
CN、C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R8独立地选自氘和F；
‑
R9独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
‑
X是键或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR6‑
和
‑
C(R6)2‑
；且
‑
n是整数0、1、2或3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(II)
其中：
‑
R1选自C1‑2烷基、C2烯基、C2炔基、CN、CF3、NO2、F、Cl、Br和I；
‑
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C3‑5环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的5
‑
6元芳族杂环；
‑
R3选自氘、Cl和F；
‑
R4选自H、氘、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基和C3‑5环烷基，其各自可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
‑
R5选自H、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C1‑5烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5烯基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C2‑5炔基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的C3‑6环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R9取代的苄基；
‑
R6独立地选自氘、F、
‑
CN、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R7独立地选自氘、F、Cl、
‑
CN、C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基，其中C3‑5环烷基、
‑
O
‑
C1‑5烷基、
‑
O
‑
C3‑5环烷基、
‑
S
‑
C1‑5烷基和
‑
S
‑
C3‑5环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
‑
R8独立地选自氘和F；
‑
R9独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
‑
n是整数0、1、2或3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是Cl或Br。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C1‑3烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是F且n是1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不
同的取代基R6取代的C1‑5烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是CH2F。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代的C2‑5炔基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是H。10.根据权利要求1至11中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物选自：(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]
‑3‑
环丙基丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]丁酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
氯
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]丙酸；2
‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]乙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
甲基丙基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
{4
‑
溴
‑2‑
[二氟(苯基)甲基]苯氧基}丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯氧基]
‑2‑
环丙基乙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丁基)苯氧基]丙酸；(2R)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(1,1
‑
二氟丙基)苯氧基]
‑3‑
氟丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
(环丙基二氟甲基)苯氧基]丙酸；(2S)
‑2‑
{4
‑
溴
‑2‑
[二氟(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]苯氧基}丙酸；(2S)
‑2‑
[4
‑
溴
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：NMD制药股份公司，
类型：发明
国别省市：