治疗胆汁酸性腹泻的方法技术

本公开内容涉及通过施用CFTR氯离子通道抑制剂(CFTR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗胆汁酸性腹泻的方法
[0001]政府权利
[0002]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的授权号DK099803、DK072517、DK101373、EY013574和DK089502的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定权利。


[0003]本专利技术涉及通过施用CFTR氯离子通道抑制剂来治疗胆汁酸性腹泻的方法。

技术介绍

[0004]胆汁酸性腹泻(BAD)常见于回肠切除术后和克罗恩病中，据信发生在超过三分之一的患有腹泻型肠易激综合征(IBS
‑
D)或慢性功能性腹泻患者中，据估计，西方国家的总体患病率高达1％。BAD可以由肝胆汁酸合成或肠肝循环中的异常引起，这导致过量的胆汁酸输送到结肠，在此处导致液体分泌并增加运动性。
[0005]目前对原发性BAD或由回肠切除术或克罗恩病引起的BAD的疗法包括胆汁酸结合剂如消胆胺、考来替泊和考来维仑，以及法尼醇X受体(FXR)激动剂如奥贝胆酸正在开发中。对于IBS
‑
D(其中BAD可能与超过三分之一患者的发病机制有关)，FDA批准的疗法包括5
‑
HT3拮抗剂阿洛司琼、混合μ阿片受体激动剂伊卢多啉和广谱肠道特异性抗生素利福昔明。IBS
‑
D的其他常用疗法包括洛哌丁胺、胆汁酸螯合剂、镇痉剂和三环抗抑郁剂。这些疗法中的一些与严重的副作用例如与阿洛司琼有关的缺血性结肠炎和与伊卢多啉有关的胰腺炎相关。
[0006]对BAD的改善和替代疗法的需求仍未得到满足。
[0007]囊性纤维化跨膜传导调节子(CFTR)蛋白是在某些哺乳动物上皮细胞(包括肠上皮细胞)中表达的氯离子通道。CFTR氯离子通道功能与分泌性腹泻相关。
[0008]CFTR抑制剂在分泌性腹泻的疗法中有临床应用。由肠毒素引起的分泌性腹泻，例如霍乱和旅行者腹泻(肠致病性大肠杆菌)，需要功能性CFTR用于将主要氯离子分泌到肠腔，进而驱动钠和水分泌(参见，例如，Kunzelmann等人，Physiol.Rev.82:245
‑
89(2002)；Thiagarajah等人，Curr.Opin.Pharmacol.3:594
‑
9(2003))。细胞培养和动物模型表明肠毒素介导的分泌性腹泻中的肠氯离子分泌主要通过CFTR发生(参见，例如，Clarke等人，Science 257:1125
‑
28(1992)；Gabriel等人，Science 266:107
‑
109(1994)；KunzelmannandMall,Physiol.Rev.82:245
‑
89(2002)；Field,15J.Clin.Invest.111:931
‑
43(2003)；和Thiagarajah等人，Gastroenterology 126:511
‑
519(2003))。先前已经描述了几类小分子CFTR抑制剂(参见，例如，Verkman等人的综述，Nat.Rev.Drug Discov.8:153
‑
71(2009))。
[0009]美国专利第9,062,073号描述了一系列苯并嘧啶并
‑
吡咯并
‑
噁嗪
‑
二酮(BPO)化合物和某些嘧啶并
‑
吡咯并
‑
喹喔啉二酮(PPQ)化合物，它们可用作CFTR氯离子通道抑制剂。BPO化合物具有通式：
[0010][0011]其中：
[0012]m是1、2、3或4；
[0013]n是1、2、3、4或5；
[0014]p是0至4的整数；
[0015]q是1至4的整数；
[0016]R1在每次出现时相同或不同且独立地为H、卤素、卤代烷基、C1‑
C6烷基、—(CH2)
p
—C(O)—R
4a
、—S(O)2R
4a
、—NO2、或四唑基；
[0017]R
1a
在每次出现时相同或不同且独立地为H、卤素、卤代烷基、C1‑
C6烷基、—(CH2)
p
—C(O)—R
4a
、—S(O)2R
4a
、—NO2、或四唑基；
[0018]R
2a
和R
2b
各自相同或不同且独立地为H、或C1‑
C6烷基；
[0019]R
4a
是—OR7、—NR7R8、—O(CH2)
q
—OC(O)R7、或氨基酸残基；
[0020]R7和R8各自相同或不同且独立地为H、C1‑
C
20
烷基、糖类、或氨基酸残基；以及
[0021]Z是芳基或杂芳基，
[0022]其中氨基酸残基选自以下的残基：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4
‑
羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、γ
‑
羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚
‑2‑
羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑3‑
羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3
‑
甲基组氨酸、正缬氨酸、β
‑
丙氨酸、γ
‑
氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜、叔丁基甘氨酸、3,5
‑
二溴酪氨酸、3,5
‑
二碘酪氨酸、糖基化苏氨酸、糖基化丝氨酸和糖基化天冬酰胺。
[0023]PPQ化合物具有通式：
[0024][0025]其中：
[0026]m是1、2、3或4；
[0027]n是1、2、3、4或5；
[0028]p是0至4的整数；
[0029]q是1至4的整数；
[0030]X是O或S；
[0031]R1在每次出现时相同或不同且独立地为H、卤素、卤代烷基、C1‑6烷基、—(CH2)
p
—C(O)—R
4a
、—S(O)2R
4a
、—NO2、或四唑基；
[0032]R
1a
在每次出现时相同或不同且独立地为H、卤素、卤代烷基、C1‑6烷基、—(CH2)
p
—C(O)—R
4a
、—S(O)2R
4a
、—NO2、或四唑基；
[0033]R
2a
和R
2b
各自相同或不同且独立地为H或C1‑6烷基；
[0034]R
4a
是—O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有胆汁酸性腹泻的个体的方法，包括向所述个体施用有效治疗所述胆汁酸性腹泻的量的CFTR氯离子通道抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI、PPQ
‑
CFTR
‑
CCI、TD
‑
CFTR
‑
CCI、或GH
‑
CFTR
‑
CCI。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI。4.如权利要求3所述的方法，其中所述BPO
‑
CFTR
‑
CCI是(R)
‑
BPO
‑
27。5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是PPQ
‑
CFTR
‑
CCI。6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是TD
‑
CFTR
‑
CCI。7.如权利要求6所述的方法，其中所述TD
‑
CFTR
‑
CCI是CFTR
inh
‑
172。8.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是GH
‑
CFTR
‑
CCI。9.如权利要求8所述的方法，其中所述GH
‑
CFTR
‑
CCI是GlyH
‑
101。10.如权利要求1所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是格列本脲、二苯胺
‑2‑
羧酸盐、5
‑
硝基
‑2‑
(3
‑
苯基丙基氨基)苯甲酸盐或尼氟灭酸、或者其组合。11.治疗患有胆汁酸性腹泻的个体的方法，包括向所述个体施用包含有效治疗所述胆汁酸性腹泻的量的CFTR氯离子通道抑制剂的药物组合物。12.如权利要求11所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI、PPQ
‑
CFTR
‑
CCI、TD
‑
CFTR
‑
CCI、或GH
‑
CFTR
‑
CCI。13.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI。14.如权利要求13所述的方法，其中所述BPO
‑
CFTR
‑
CCI是(R)
‑
BPO
‑
27。15.如权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物还包含(S)
‑
BPO
‑
27。16.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是PPQ
‑
CFTR
‑
CCI。17.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是TD
‑
CFTR
‑
CCI。18.如权利要求17所述的方法，其中所述TD
‑
CFTR
‑
CCI是CFTR
inh
‑
172。19.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是GH
‑
CFTR
‑
CCI。20.如权利要求19所述的方法，其中所述GH
‑
CFTR
‑
CCI是GlyH
‑
101。21.如权利要求11所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是格列本脲、二苯胺
‑2‑
羧酸盐、5
‑
硝基
‑2‑
(3
‑
苯基丙基氨基)苯甲酸盐或尼氟灭酸、或者其组合。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述量的CFTR氯离子通道抑制剂有效减少由所述胆汁酸性腹泻引起的肠液分泌。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述量的CFTR氯离子通道抑制剂有效减少胆汁酸诱导的顶端CFTR氯离子通道的激活。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括向所述个体施用有效治疗所述胆汁酸性腹泻的量的第二试剂，其中所述第二试剂是胆汁酸结合剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、5
‑
HT3拮抗剂、阿片受体激动剂、混合μ阿片受体激动剂、广谱肠道特异性抗生素、镇痉剂或三环抗抑郁剂。25.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是胆汁酸结合剂，优选是消胆胺、考来替泊或考来维仑。26.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是法尼醇X受体(FXR)激动剂，优选是奥贝胆酸。27.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是5
‑
HT3拮抗剂，优选是阿洛司琼。28.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是阿片受体激动剂，优选是洛哌丁胺。29.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是混合μ阿片受体激动剂，优选是伊卢多啉。30.如权利要求24所述的方法，其中所述第二试剂是广谱肠道特异性抗生素，优选是利福昔明。31.减少有需要的个体中由胆汁酸诱导的肠上皮中顶端CFTR氯离子通道的激活引起的肠液分泌的方法，包括向所述个体施用有效减少由胆汁酸诱导的顶端CFTR氯离子通道的激活引起的所述肠液分泌的量的CFTR氯离子通道抑制剂。32.如权利要求31所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI、PPQ
‑
CFTR
‑
CCI、TD
‑
CFTR
‑
CCI、或GH
‑
CFTR
‑
CCI。33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI。34.如权利要求33所述的方法，其中所述BPO
‑
CFTR
‑
CCI是(R)
‑
BPO
‑
27。35.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是PPQ
‑
CFTR
‑
CCI。36.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是TD
‑
CFTR
‑
CCI。37.如权利要求36所述的方法，其中所述TD
‑
CFTR
‑
CCI是CFTR
inh
‑
172。38.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是GH
‑
CFTR
‑
CCI。39.如权利要求38所述的方法，其中所述GH
‑
CFTR
‑
CCI是GlyH
‑
101。40.如权利要求31所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是格列本脲、二苯胺
‑2‑
羧酸盐、5
‑
硝基
‑2‑
(3
‑
苯基丙基氨基)苯甲酸盐或尼氟灭酸、或者其组合。41.减少有需要的个体中由胆汁酸诱导的肠上皮中顶端CFTR氯离子通道的激活引起的肠液分泌的方法，包括向所述个体施用包含有效减少由胆汁酸诱导的顶端CFTR氯离子通道的激活引起的所述肠液分泌的量的CFTR氯离子通道抑制剂的药物组合物。42.如权利要求41所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI、PPQ
‑
CFTR
‑
CCI、TD
‑
CFTR
‑
CCI、或GH
‑
CFTR
‑
CCI。43.如权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是BPO
‑
CFTR
‑
CCI。44.如权利要求43所述的方法，其中所述BPO
‑
CFTR
‑
CCI是(R)
‑
BPO
‑
27。45.如权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物还包含(S)
‑
BPO
‑
27。46.如权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是PPQ
‑
CFTR
‑
CCI。47.如权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是TD
‑
CFTR
‑
CCI。48.如权利要求47所述的方法，其中所述TD
‑
CFTR
‑
CCI是CFTR
inh
‑
172。49.如权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是GH
‑
CFTR
‑
CCI。50.如权利要求49所述的方法，其中所述GH
‑
CFTR
‑
CCI是GlyH
‑
101。51.如权利要求41所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂是格列本脲、二苯胺
‑2‑
羧酸盐、5
‑
硝基
‑2‑
(3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：