一种西格列汀杂质I及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种西格列汀杂质I及其制备方法，涉及有机合成药物化学领域。所述的制备方法包括以下步骤：以P1为原料，在催化剂作用下酯化反应得到P2，进一步与缩合剂作用得到P3，最后碱性水解得到杂质I。本发明专利技术的制备新方法，原料易得，反应条件温和，安全系数高，得到的杂质I纯度高。并且该方法可操作性强，易于在实验室操作，所述杂质I可用于支持西格列汀的质量研究以及分析方法开发工作。研究以及分析方法开发工作。研究以及分析方法开发工作。

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀杂质I及其制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种西格列汀杂质I及其制备方法。

技术介绍

[0002]在药品生产过程中，杂质研究是不可或缺且非常重要的一部分，药物中间体杂质残留会对后期药物成品带来潜在性风险。这些杂质的存在不仅影响药物的药效，而且还会存在生产储藏过程中的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的工作。
[0003]西格列汀属于一种新型降糖药二肽基肽酶
‑
4(DDP
‑
4)抑制剂，用于2型糖尿病的治疗，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。据统计，2010年全球糖尿病患者约为2.85亿，并且出现逐年增加的趋势，其中2型糖尿病占糖尿病总数的90
‑
95％。目前常用的口服降糖药主要为下列几种类型：双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及α
‑
糖苷酶抑制剂等，但是这几种类型常具有不同程度的副作用，如低血糖，体重增加，心血管事件等。
[0004][0005]原研美国默克公司申请的化合物专利US6699871B中公开的西格列汀第一代合成方法。该合成路线以(3R)
‑3‑
(叔丁氧羰基氨基)
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸为原料，与3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪盐酸盐对接，再脱保护成盐得到西格列汀。上述制备方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前西格列汀大工业化生产的一种主流工艺。但在对上述工艺进行研究时，专利技术人在西格列汀原料药的检测中，发现存在一种未知的杂质，其峰面积比例一般均在0.005
‑
0.05％。
[0006][0007]经过高分辨质谱及核磁共振表征，该杂质为西格列汀杂质I，(3R,3'R)
‑
3,3'
‑
(羰基二氨基)双(4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸)的结构如下：
[0008][0009]在西格列汀分析方法开发及后续的成品检验过程中，需要用该杂质的标准品对西格列汀中此杂质进行定位及定量研究，因此需要用到大量的西格列汀杂质I的标准品。为了制备西格列汀杂质I，可以采用传统的杂质分离方法：在西格列汀原料药样品中分离目标杂质，但是目标杂质经HPLC(高效液相色谱法)检测，其含量最高只能达到0.11％，并且样品还有很多个相似含量的类似杂质，会对分离造成干扰，分离周期长，需要多次分离才能得到纯品，总收率一般只有0.03％左右。
[0010]基于此，本申请提供了西格列汀杂质I及其制备方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种西格列汀杂质I，(3R,3'R)
‑
3,3'
‑
(羰基二氨基)双(4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸)的制备方法，用于杂质标准品的研究。
[0012]为了实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0013]一方面，本专利技术提供了一种西格列汀杂质I，化学名称为：(3R,3'R)
‑
3,3'
‑
(羰基二氨基)双(4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸)，具有如下结构：
[0014][0015]一种制备西格列汀杂质I的前体化合物P3，所述化合物P3的结构式如下：
[0016][0017]其中，R选自选自C1‑
C6的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基和叔丁基等烷基中的一种。
[0018]另一方面，本专利技术还提供了上述化合物P3的制备方法，包括以下步骤：
[0019]1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
[0020]2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
[0021][0022]其中，R选自选自C1‑
C6的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基和叔丁基等烷基中的一种。
[0023]上述杂质I的合成方法，包括以下步骤：
[0024]1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
[0025]2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
[0026]3)、化合物P3在碱性水解得到杂质I；
[0027][0028]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤1)所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；
[0029]进一步优选地，步骤1)所述醇为甲醇。
[0030]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤1)所述催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、TMSCl、乙酰氯、草酰氯和光气中的一种或多种；
[0031]进一步优选地，步骤1)所述催化剂为氯化亚砜。
[0032]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤1)中酯化反应温度为
‑
10
‑
70℃；
[0033]进一步优选地，步骤1)中酯化反应温度20
‑
30℃。
[0034]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤2)中所述缩合剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、光气、二光气、三光气、碳酸二甲酯或Boc酸酐一种；
[0035]进一步优选地，步骤2)所述缩合剂为氯甲酸苄酯。
[0036]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤2)中所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.3
‑
2:1；
[0037]进一步优选地，步骤2)中所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.4
‑
0.6:1。
[0038]作为本专利技术的一些优选的实施方案，步骤2)所述缩合反应在溶剂和碱的存在下进行；
[0039]其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲叔醚、DMF、氯仿和醋酸异丙酯中的一种或多种；
[0040]所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、DIPEA、2
‑
乙基吡啶、钠氢、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；
[0041]所述碱与化合物P2的摩尔当量比为0.8
‑
2：1；
[0042]所述缩合反应的反应温度为
‑
20℃
‑
30℃。
[0043]进一步优选地，步骤2)中所述溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
[0044]所述碱为三乙胺；
[0045]所述碱与化合物P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西格列汀杂质I，其特征在于：所述西格列汀杂质I的结构式如下：2.一种化合物P3，其特征在于：所述化合物P3的结构式如下：其中，R独立地选自C1‑
C6的烷基。3.一种化合物P3的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；其中，R独立地选自C1‑
C6的烷基。4.一种西格列汀杂质I的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；3)、化合物P3在碱性环境下水解得到杂质I；其中，R独立地选自C1‑
C6的烷基。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述的醇选自甲醇、乙醇、异
丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选为甲醇；所述的催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、三甲基氯硅、乙酰氯、草酰氯和光气中的一种或多种，优选为氯化亚砜。6.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述缩合剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、光气、二光气、三光气、碳酸二甲酯或Boc酸酐中的一种，优选为氯甲酸苄酯；所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.3
‑
2:1，优选为0.4
‑
0.6:1。7.根据权利要求3或4所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李总领，顾坚雄，张峰，孔佳辉，夏海建，
申请(专利权)人：浙江永太科技股份有限公司浙江永太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：