本发明专利技术公开了一种多囊脂质体制备系统，包括内水相罐、有机相罐、初乳反应罐、一级复乳反应罐、外水相罐和二级复乳反应罐，所述内水相罐和有机相罐的出液口分别连接初乳反应罐的进液口，所述初乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接一级复乳反应罐的进液口，所述一级复乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接二级复乳反应罐的进液口，所述二级复乳反应罐的进气口连接氮气罐，二级复乳反应罐的出气口连接抽气泵；所述内水相罐用于容纳内水相溶液，所述有机相罐用于容纳有机相混合液，所述外水相罐用于容纳外水相溶液。该系统是一种快速、高效，并利于多囊稳定形成的去除有机溶剂的多囊脂质体制备系统。体制备系统。体制备系统。
【技术实现步骤摘要】
一种多囊脂质体制备系统及其制备方法
[0001]本专利技术属于制药设备
，具体来说，涉及一种多囊脂质体的制备系统。
技术介绍
[0002]多囊脂质体呈非同心圆蜂窝状，是由多个小室挤压在一起组成的近似于球状的制剂，因其能在注射部位积聚，小室逐渐破裂释放内腔中包裹的药物，而达到良好的缓释目的，提高传统脂质体类药物的载药能力，延长了药物释放时间。多囊脂质体通过将内水相溶液与有机相混合制得第一相W/O，然后将第一相分散到外水相溶液中，得到较稳定的分散W/OW乳剂，通过快速去除有机溶剂，形成多囊结构，伴随有机溶剂逐渐去除，多囊硬度逐渐增加，最终形成稳定的多囊脂质体，因此，有机溶剂的去除是多囊形成的关键。
[0003]目前常见的去除有机溶剂的方式有：抽真空和氮气鼓泡。但当配液体积较大，液面高度较深时，抽真空方式去除有机溶剂效率低，时间过长，若在低温下去除有机溶剂，真空度要控制较高水平才能使得有机溶剂脱离溶液逸出，能耗高，且较长时间的有机溶剂去除增加了W/OW乳剂絮凝的风险，絮凝发生是不可逆的过程，一旦絮凝发生将阻碍多囊的形成。对于氮气鼓泡方式是目前多囊脂质体制备过程去除有机溶剂采用的常规方式，但氮气通入管路设计工艺复杂，需要严格控制氮气流速，通入位点，气泡大小，这些参数的不适用将直接导致多囊破碎，收率降低，为后续去除大量磷脂碎片增加成本。
[0004]CN108158998B公开了一种布比卡因多囊脂质体制备装置，包括初乳反应罐、中性脂储存罐和连通二者的输送管道，该输送管道上设置有用于控制中性脂输送的中性脂储存罐控制阀，可独立往中性脂储存罐控制阀初乳反应罐加入中性脂使其初乳混合。该装置需要单独控制中性磷脂的加入顺序，操作复杂；需要严格控制氮气和复乳的流速来保证多囊的稳定性，对工艺设置参数要求高，精度要求高，工艺重复性差。
技术实现思路
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种多囊脂质体的制备系统，该系统是一种快速、高效，并利于多囊稳定形成的去除有机溶剂的多囊脂质体制备系统。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种多囊脂质体的制备系统，包括内水相罐、有机相罐、初乳反应罐、一级复乳反应罐、外水相罐和二级复乳反应罐，所述内水相罐和有机相罐的出液口分别连接初乳反应罐的进液口，所述初乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接一级复乳反应罐的进液口，所述一级复乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接二级复乳反应罐的进液口，所述二级复乳反应罐的进气口连接氮气罐，二级复乳反应罐的出气口连接抽气泵；所述内水相罐用于容纳内水相溶液，所述有机相罐用于容纳有机相混合液，所述外水相罐用于容纳外水相溶液。
[0007]本专利技术所述二级复乳反应罐包括罐体、搅拌装置、抽气罩和控温夹套，所述罐体设置于所述控温夹套内，所述罐体内设置有所述搅拌装置和抽气罩，所述搅拌装置包括搅拌轴和吹扫罩，所述搅拌轴由空心轴和位于空心轴底部的搅拌叶片组成，所述空心轴的顶部
与罐体外部的所述氮气罐连通，所述空心轴周向连接有多根空心杆，每根空心杆的端部均连接一个所述吹扫罩，所述吹扫罩的出风口正向下方；所述罐体内的顶部设置有所述抽气罩，所述抽气罩与罐体外部的所述抽气泵连通。
[0008]优选地，所述吹扫罩和抽气罩的风口内侧面的弧度为120~150
°
，在该弧度下有利于气体的收集。
[0009]优选地，所述吹扫罩距离液面高度为10~15cm，以垂直角度吹向液面，氮气可达到较好利用率，氮气可有效地直接吹扫液面去除有机溶剂，同时设计该高度也避免了因氮气源距离液面太近对药液造成较大扰动，影响药液稳定性。
[0010]优选地，所述吹扫罩设置有4个，直径为罐体内径的1/5~1/4；所述抽气罩以搅拌装置为中心对称设置有两个，直径为罐体内径的1/4~1/3。
[0011]4个吹扫管路覆盖液面上方40%~50%面积，在罐壁和罐体中心位置处分别留有25%~30%罐体直径的液面宽度未被覆盖，可形成良好的氮气回流，同时吹扫罩随着搅拌轴缓慢旋转，使得液面上方一定范围内均被氮气流所覆盖，形成稳定的氮气圈层，带动液面上方气流流动，配合抽气罩的作用，加速了有机溶剂挥发。
[0012]在罐体上方对称设置两个抽气罩，可以完全满足罐子内气体的抽离，也会避免使用单个收集装置造成罐内气体分布收集不均匀。直径为罐体内径的1/4~1/3，已经可以覆盖1/2以上的液面上方气体，有利于气体的及时抽离。
[0013]本专利技术还提供了多囊脂质体的制备方法，将内水相与有机相混合液在初乳反应罐中混合反应，形成W/O初乳；将W/O初乳与外水相在一级复乳反应罐中混合反应，形成复乳；再将复乳与所述外水相加入二级复乳反应罐，在搅拌反应的同时，向罐体内的液面吹扫氮气并在顶部抽气，去除有机溶剂，得到多囊脂质体。
[0014]优选地，以1~2L/min的流速将一级复乳反应罐中的复乳快速加入到二级复乳反应罐，因为在一级复乳反应罐中形成的初级复乳W/O/W不稳定，需尽快进行第二步去除有机溶剂，多囊脂质体体系才会稳定。
[0015]所述二级复乳反应罐内保持负压0.8bar~0.9bar，氮气吹扫流速为15~20L/min。
[0016]0.8bar~0.9bar的微负压有利于溶液内有机溶剂的除去，为有机溶剂挥发提供了动力，罐体也可耐受，同时微负压对生产中无菌的挑战较小。氮气吹扫流速为15~20L/min可形成良好的氮气回流，同时缓慢旋转下形成稳定的氮气圈层，带动液面上方气流流动。本专利技术中对氮气流速的控制是为了高效快速的去除有机溶剂，而即使大于或者低于该流速并不会造成多囊球体的不稳定。
[0017]所述二级复乳反应罐的反应温度为10℃~15℃，搅拌速度为100rpm~150rpm。低温下的W/OW复乳剂更稳定，同时采用低速搅拌，较快速的搅动会造成多囊破碎，并形成稳定的氮气圈层。
[0018]本专利技术的有益效果是：1、本专利技术的多囊脂质体制备系统比较现有的有机溶剂去除方式，是采用抽气和氮气吹扫相结合的二级复乳反应罐，去除有机溶剂的效率更高，有机溶剂残留量更低，产品的包封率可到达90%以上，该技术有效的避免了传统的氮气曝气方式因气泡破裂的爆破力较大而导致的多囊破碎，产品收率低。传统的曝气工艺对设备装置的工程设计极复杂，造价成本高。同时也避免了单独采用抽真空方式造成的有机溶剂去除过程效率低，长时间的有机
溶剂去除过程中因溶液不稳定，多囊聚集发生絮凝，直接导致的产品包封率低的问题，不会因后期去除大量的磷脂碎片以及团聚的磷脂而造成工艺时长增加和操作成本增加。
[0019]2、本专利技术的二级复乳反应罐通过结合液面上方的氮气吹扫装置和抽气罩，有机溶剂去除效率高，设备简单，可用于商业化放大生产。
[0020]3、 本专利技术的二级复乳反应罐通过设计氮气吹扫装置，4个吹扫管路覆盖液面上方40%~50%面积，在罐壁和罐体中心位置处分别留有25%~30%罐体直径的液面宽度未被覆盖，可形成良好的氮气回流，同时吹扫装置随着搅拌轴缓慢旋转，使得液本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种多囊脂质体的制备系统，其特征在于：包括内水相罐、有机相罐、初乳反应罐、一级复乳反应罐、外水相罐和二级复乳反应罐，所述内水相罐和有机相罐的出液口分别连接初乳反应罐的进液口，所述初乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接一级复乳反应罐的进液口，所述一级复乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接二级复乳反应罐的进液口，所述二级复乳反应罐的进气口连接氮气罐，二级复乳反应罐的出气口连接抽气泵；所述内水相罐用于容纳内水相溶液，所述有机相罐用于容纳有机相混合液，所述外水相罐用于容纳外水相溶液。2.根据权利要求1所述多囊脂质体的制备系统，其特征在于：所述二级复乳反应罐包括罐体、搅拌装置、抽气罩和控温夹套，所述罐体设置于所述控温夹套内，所述罐体内设置有所述搅拌装置和抽气罩，所述搅拌装置包括搅拌轴和吹扫罩，所述搅拌轴由空心轴和位于空心轴底部的搅拌叶片组成，所述空心轴的顶部与罐体外部的所述氮气罐连通，所述空心轴周向连接有多根空心杆，每根空心杆的端部均连接一个所述吹扫罩，所述吹扫罩的出风口正向下方；所述罐体内的顶部设置有所述抽气罩，所述抽气罩与罐体外部的所述抽气泵连通。3.根据权利要求2所述多囊脂质体的制备系统，其特征在于：所述吹扫罩和抽气罩的风口内侧面的弧度为12...
【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，史宣宇，田欣欣，
申请(专利权)人：南京健友生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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