结合RET的人抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供与RET受体酪氨酸激酶结合的全人抗体、包含所述抗体的组合物和使用方法。本发明专利技术的抗体适用于治疗与所述RET受体酪氨酸激酶基因或其重排形式的表达、活化或信号传导相关的疾病、病症或病况，包括癌性病况和与癌症相关的疼痛，或适用于减轻与至少部分地归因于RET的表达、活化或信号传导的其它病况相关的疼痛。对RET具有特异性的所述抗体可适用于延缓肿瘤细胞生长或肿瘤细胞增殖，并且也可适用于减轻与所述癌症和其它病况相关的疼痛。所述抗体也可适用于诊断与RET活化或信号传导相关的疾病、病症或病况。病症或病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合RET的人抗体及其使用方法
专利

[0001]本专利技术涉及与RET(转染期间重排)受体酪氨酸激酶特异性结合的人抗体和人抗体的抗原结合片段，以及包含这些抗体的组合物和使用这些抗体的治疗方法。
[0002]序列表
[0003]序列表的正式副本与本说明书同时通过EFS
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Web作为ASCII格式的序列表以电子方式提交，文件名为10582WO01_SeqList_ST25.TXT，创建日期为2020年4月9日，大小为约168千字节。该ASCII格式的文件中所含的序列表是本说明书的一部分且以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0004]RET(转染期间重排；REarranged during Transfection)受体酪氨酸激酶在各种组织的发育期间表达，包括外周和中枢神经系统和肾脏(Arighi,E等人,(2005),《细胞因子生长因子评论(Cytokine Growth Factor Rev)》16:441
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467；Borrello,MG等人,(2013),《关于治疗靶标的专家意见(Ex本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与RET(转染期间重排)受体酪氨酸激酶特异性结合的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体具有以下特征中的一个或多个：(a)为全人抗体；(b)如通过表面等离子共振所测量，展现范围介于约1.0
×
10
‑7M至约1.0
×
10
‑
12
M的K
D
；(c)抑制或阻断RET与一个或多个GDNF家族成员配体(GDNF、neurturin、artemin和persephin)的结合或相互作用，所述一个或多个GDNF家族成员配体与其对应共受体(分别为GFRα1、GFRα2、GFRα3和GFRα4)复合；(d)抑制由一个或多个选自GDNF、neurturin、artemin和persephin的GDNF家族成员配体介导的RET信号传导；(e)在所述抗体与所述RET受体结合之后增强RET内化/降解；(f)包含重链可变区(HCVR)，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274和290；或(g)包含轻链可变区(LCVR)，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282和298。2.根据权利要求1所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体阻断人RET与所述GDNF:GFRα1共复合物的结合，其IC
50
值在约100pM至约7.0nM范围内。3.根据权利要求2所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体阻断人RET与所述GDNF:GFRα1共复合物的结合，其IC
50
值范围介于约250pM至约5.2nM。4.根据权利要求3所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中人RET与所述GDNF:GFRα1共复合物的阻断百分比范围介于约40％至100％。5.根据权利要求4所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中人RET与所述GDNF:GFRα1共复合物的阻断百分比范围介于约57％至约97％。6.根据权利要求1所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中GDNF介导的RET信号传导受到抑制，其IC
50
值范围介于约50pM至大于100nM。7.根据权利要求6所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中GDNF介导的RET信号传导受到抑制，其IC
50
值范围介于约143pM至大于100nM。8.根据权利要求6所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中GDNF介导的RET信号传导被抑制约40％至约100％。9.根据权利要求7所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中GDNF介导的RET信号传导被抑制约60％至约100％。10.根据权利要求1所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中artemin介导的RET信号传导受到抑制，其IC
50
值范围介于约100pM至约500nM。11.根据权利要求10所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中artemin介导的RET信号传导受到抑制，其IC
50
值范围介于约250pM至约341nM。12.根据权利要求11所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中artemin介导的RET信号传导被抑制约57％至约100％。13.根据权利要求1所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含选自下组的HCVR/LCVR氨基酸序列对：SEQ ID NO:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/
266、274/282和290/298。14.一种与RET特异性结合的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含：HCVR，其包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)包含在选自下组的HCVR氨基酸序列内：SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274和290；以及LCVR，其包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)包含在选自下组的LCVR氨基酸序列内：SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282和298。15.根据权利要求14所述的分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)HCDR1结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276和292；(b)HCDR2结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278和294；(c)HCDR3结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280和296；(d)LCDR1结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284和300；(e)LCDR2结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286和302；以及(f)LCDR3结构域，其具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288和304。16.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其与某抗体或抗原结合片段竞争与RET的特异性结合，所述某抗体或抗原结合片段包含选自下组的重链和轻链序列对：SEQ ID NO:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282和290/298。17.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其结合RET上的表位与某抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：