杂环化合物、其制备方法及其使用方法技术

本公开提供了新的杂环化合物，例如具有式I的化合物。本公开还提供了所述化合物的制备方法及其使用方法，例如用于抑制TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物、其制备方法及其使用方法
[0001]专利技术背景
专利

[0002]在各种实施方案中，本专利技术总体上涉及新的杂环化合物、药物组合物、制备方法和使用方法，例如用于治疗癌症。

技术介绍

[0003]转化生长因子β(TGFβ)由在众多组织和器官中具有多效活性的调节性生长因子和细胞因子的家族组成。活性TGFβ同源二聚体与异源二聚体TGFβI型和II型受体复合物结合，导致I型受体磷酸化，进而磷酸化细胞质中的Smad2和Smad3。TGFβ信号通路的激活触发下游生物效应，包括细胞生长、分化和发育(Li和Flavell 2008,Cell,134,392
‑
404,Derynck和Budi,2019,Sci.Signal.12,eaav5183)。TGF
‑
β信号通路的异常调节与导致各种疾病(如癌症和纤维化)的免疫紊乱有关。
[0004]专利技术概述
[0005]在各种实施方案中，本公开提供了新的化合物。通常，本文的化合物是TGFβR1和/或TGFβRII抑制剂并且可以抑制TGF
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A是O或NH；Het是任选取代的杂芳基；R1和R2各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
CO
‑
G1、
‑
SO2‑
G1、
‑
NR
10
R
11
、
‑
OR
20
、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；或R1和R2一起形成任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的5
‑
8元碳环或任选取代的5
‑
8元杂环；R3是氢、氮保护基团、任选取代的烷基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；R4是氢、卤素或
‑
NHR5，其中R5是氢、氮保护基团、任选取代的烷基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中G1在每次出现时独立地为氢、
‑
NR
10
R
11
、
‑
OR
20
、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中R
10
和R
11
中的每一个在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；或R
10
和R
11
一起形成任选取代的5
‑
7元杂环或任选取代的5
‑
10元杂芳基；和其中R
20
在每次出现时独立地为氢、氧保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I
‑
1：其中Z1是CH或N。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I
‑
2：
4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤素、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的4
‑
8元杂环基、任选取代的C1‑4烷氧基、任选取代的C3‑6环烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、4
‑
8元杂环基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷氧基任选地被独立地选自F、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基的1
‑
3个取代基取代；并且其中任选取代的苯基或5或6元杂芳基任选地被独立地选自卤素(例如F)、
‑
CN、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基中的1
‑
3个取代基取代。6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基；任选地被1
‑
3氟取代的C1‑4烷氧基；和任选地被1
‑
3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3‑6环烷基。7.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、
‑
CHF2、
‑
CF3、环丙基、环丁基、环戊基、
‑
CH2‑
CHF2和
‑
CH2‑
CF3。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的4
‑
8元杂环基、任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基；任选地被1
‑
3个独立地选自氟和C1‑4烷基(例如甲基)的取代基取代的C3‑6环烷基；或任选地被1
‑
3个独立地选自氟和C1‑4烷基(例如甲基)的取代基取代的4
‑
8元杂环基。10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1
‑
3个独立地选自卤素(例如F)、
‑
CN、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基中的取代基取代的苯基；或任选地被1
‑
3个独立选自卤素(例如F)、
‑
CN、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基中的取代基取代的5或6元杂芳基。11.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2‑
CHF2、
‑
CH2‑
CF3、12.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自
其中的每一个任选地被1或2个独立地选自F和甲基的取代基取代。13.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自14.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自其中的每一个任选地被1或2个独立地选自F、Cl、甲基和CN的取代基取代。15.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
‑
NH
‑
R5，其中R5选自：
其中的每一个被选自
‑
CONH2、和的一个取代基取代，并且进一步任选地被取代。17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
‑
NH
‑
R5，其中R5选自：18.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I
‑
3：19.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I
‑
4或I
‑
5：20.式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R
1A
为氢、卤素或任选取代的C1‑4烷基；R
2A
为
‑
CH2CF3或C4‑6环烷基，其中C4‑6环烷基任选地被独立地选自氟和甲基的1
‑
3个取代基取代；或R
1A
和R
2A
一起形成任选取代的杂芳基，或任选取代的5
‑
8元杂环；R
3A
是氢、卤素、
‑
CN、
‑
CO
‑
G1、
‑
SO2‑
G1、
‑
NR
10
R
11
、
‑
OR
20
、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；Z
1A
是N或CH；R
5A
是氢、氮保护基团、任选取代的烷基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中G1在每次出现时独立地为氢、
‑
NR
10
R
11
、
‑
OR
20
、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中R
10
和R
11
中的每一个在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3‑6碳环、任选取代的5
‑
8元杂环、任选取代的苯基或任选取代的5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，王耀林，江岳恒，刘艳琴，牛浩涛，王振武，韩自省，陶良山，翁吉芳，史喆，
申请(专利权)人：益方生物科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：