一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2,3,5

【技术实现步骤摘要】
一种2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]泛素化是细胞蛋白的结构化降解和转换的过程，其受泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)的调控，大多数对细胞调控和功能相关的蛋白质均受该过程调控。泛素
‑
蛋白酶体系统主要包含泛素激活酶(E1s)、泛素结合酶(E2s)和泛素连接酶(E3s)，其作用机制为泛素首先通过ATP依赖的硫脂键与E1酶结合后被激活，随后被转移到E2酶上，最后在E3酶的辅助下将泛素转移到底物的赖氨酸上。
[0003]E3泛素连接酶在泛素化过程中起特异性识别底物的作用，相较于E1,E2酶其种类最多、结构特异性突出，在选择性抑制肿瘤的发生发展过程中具有重要地位。E3泛素连接酶的特殊结构域分为RING结构域、HECT结构域、U
‑
box结构域和PHD域。其中，RING型E3连接酶包含成员最丰富，其中SCF类型的E3连接酶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，具有结构通式I其中，R
A
、R
B
各自独立选自氢、卤素、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、环烷基、氰基、吗啉基、苯基、取代苯基、芳香杂环基、取代芳香杂环基；Rc为其中R1选自氢、C1‑
C6烷基、芳香基；R2选自C1‑
C6烷基磺酰胺基、吗啉基、取代C1‑
C6烷基哌嗪基、C1‑
C6烷基氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数；R3选自氢、C1‑
C6烷基、芳香基；R4选自氢、C1‑
C6烷基、卤素、氰基、羧基、杂原子取代烷基，m取0至3的整数；R5选自氢、C1‑
C6烷基、芳香基、取代芳香基、磺酰基、取代磺酰基、酰基、取代酰基、甲酸苯酯基、4
‑
吗啉羰酰基；Y选自2.如权利要求1所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述R
A
、R
B
为苯基；R
C
为时，其结构通式I
a
为其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基；R2选自甲基磺酰胺基、对甲基苯磺酰胺基、吗啉基、N
‑
甲基哌嗪基、甲氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数。3.如权利要求1所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述R
A
、R
B
为苯基；R
C
为时，其结构通式I
b
为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N
‑
二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4
‑
氰基苯基，m取0至3的整数。4.如权利要求1所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述R
A
、R
B
为苯基；R
C
为时，其结构通式I
c
为其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3
‑
氯丙酰基、特戊酰基、2
‑
噻吩甲酰基、甲酸苯甲酰基、4
‑
吗啉羰酰基；Y选自5.如权利要求1所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述R
A
、R
B
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N
‑
甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4
‑
苯基苯基、苯并
‑
1,4
‑
二氧六环
‑6‑
基、2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基、3,5
‑
嘧啶基、4
‑
取代氨基哌啶基、4
‑
取代氨甲基哌啶基、N
‑
单取代烷基、N,N
‑
双取代烷基、S
‑
取代烷基、O
‑
取代烷基，R
C
为时，其结构通式I
d
为其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3
‑
氯丙酰基、特戊酰基；Y选自6.如权利要求1所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述R
A
、R
B
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N
‑
甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4
‑
苯基苯基、苯并
‑
1,4
‑
二氧六环
‑6‑
基、2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基、3,5
‑
嘧啶基、4
‑
取代氨基哌啶基、4
‑
取代氨甲基哌啶基、N
‑
单取代烷基、N,N
‑
双取代烷基、S
‑
取代烷基、O
‑
取代烷基，R
C
为时，其结构通式I
e
为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N
‑
二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4
‑
氰基苯基，m取0至3的整数。7.权利要求2所述的2,3,5
‑
三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将苯偶酰a、甘氨酰胺b、NaOH加入到甲醇中加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，调节pH，抽滤，得中间体；将干燥后的中间体溶于POCl3中，加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，用冰水混合物淬灭反应体系，调节pH，抽滤、重结晶得到化合物c；(2)将步骤(1)得到的化合物c加入到DMF中，依次加入N
‑
取代氨基醇、K2CO3，加压加热条件下回流反应，反应结束后纯化得到化合物d；(3)将步骤(2)得到的化合物d、四丁基硫酸氢铵加入到二甲苯与40％KOH的混合溶液中，冷却至0℃，向其中滴加溴乙酸叔丁酯，滴加过程控制混合溶液温度在0～5℃，然后室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物e；(4)将步骤(3)得到的化合物e、NaOH加入到甲醇中，加热回流反应，反应完成后蒸干甲醇，加入水溶解，调节pH，抽滤得化合物f；(5)将步骤(4)得到的化合物f、1
‑
羟基苯丙三唑、1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺加入到二氯甲烷溶剂中，室温搅拌反应30min，然后向其中加入胺类化合物，继续室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物Ⅰa
，记为g。8.如权利要求3所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，石晓静，赵兵，张坤，胡开召，李敏，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：