一种四环三萜衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种四环三萜衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。本发明专利技术提供的具有式I所示结构的四环三萜衍生物可用于抗艾滋病毒药物的制备，具有明确的选择性抗艾滋病毒活性。艾滋病毒活性。艾滋病毒活性。

【技术实现步骤摘要】
一种四环三萜衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种三萜衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的一种重大传染性疾病，迄今已夺走了近3300万人的生命。目前临床治疗艾滋病大多采用高效抗逆转录病毒疗法，该疗法通过合并3个或多个抗HIV药物来治疗艾滋病，以减少其单一抗药性，可有效降低病毒载量，同时可以显著降低感染艾滋病后的死亡率。该方法的出现和应用将HIV感染从一种致死性疾病转变为可控、可治的慢性传染性疾病。但是，由于病毒的高突变率和基因重组会导致多个耐药菌株的出现，耐药性不断发生，使其临床治疗效果大大降低。此外，使用该疗法无法根除HIV病毒库，患者需终身服用药物，长期使用药物造成的毒副作用及各种临床并发症的发生都限制了该疗法的应用。
[0003]天然药物是人类预防和治疗疾病的重要物质来源，由于其结构的多样性、作用的有效性、毒副作用低以及来源广泛等特点，受到国内外学者的广泛重视。从天然资源中寻找新的抗HIV药物和先导化合物是目前国内外新药研发的重要研究方向。据文献报道，从狭叶南五味子、大叶黄栀子以及鹧鸪麻等植物中分离得到了一系列具有抗HIV活性的天然环菠萝蜜烷型三萜皂苷(Wu HF,Morris
‑
Natschke SL,Xu XD,et al.Recent advances in natural anti
‑
HIV triterpenoids and analogs.Med Res Rev,2020,40:2339
‑
2385.)；从中药黄三七中分离得到的四环三萜化合物铁破锣皂苷I具有明显的抗HIV活性，运用有机合成的方法对该化合物的C
‑
3位进行结构修饰，获得抗艾滋病活性显著提高的衍生物(20S,24S)
‑
15β,16β
‑
diacetoxy
‑
18,24；20,24
‑
diepoxy
‑
9,19
‑
cyclolanostane
‑
3β,25
‑
diol 3
‑
O
‑
3',3'
‑
dimethylsuccinate(Wu HF,Ma GX,Yang QW,et al.Discovery and synthesis of novel beesioside I derivatives with potent anti
‑
HIV activity.Eur J Med Chem,2019,166:159
‑
166.)。

技术实现思路

[0004]鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种四环三萜衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的四环三萜衍生物可用于抗艾滋病毒药物的制备，具有明确的选择性抗艾滋病毒活性。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]一种四环三萜衍生物，具有式I所示的结构：
[0007][0008]本专利技术还提供了上述技术方案所述的四环三萜衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将四环三萜皂苷化合物铁破锣皂苷I进行酶水解，得到铁破锣皂苷I的苷元；
[0010]将所述铁破锣皂苷I的苷元与2,2
‑
二甲基琥珀酸酐反应，得到具有式II所示结构的化合物；
[0011][0012]将所述具有式II所示结构的化合物与氢氧化钾乙醇溶液混合，进行第一去乙酰基反应，得到所述具有式I中结构1所示的四环三萜衍生物；
[0013]将所述具有式II所示结构的化合物与溴苄混合，对羧基进行酯化反应，得到所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物；
[0014]将所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物与氢氧化钾乙醇溶液混合进行第二次乙酰基反应，得到具有式I中结构3所示的四环三萜衍生物。
[0015]优选地，所述第一去乙酰基反应和第二去乙酰基反应的温度独立地为
‑
10～10℃，时间独立地为0.5～3h。
[0016]优选地，所述羧基酯化反应的温度为50～100℃，时间为3～24h。
[0017]优选地，所述铁破锣皂苷I的苷元与2,2
‑
二甲基琥珀酸酐反应在微波条件下进行，所述微波条件的温度为120～160℃，时间为1～3h。
[0018]本专利技术还提供了上述技术方案所述的四环三萜衍生物或上述技术方案所述制备方法制得的四环三萜衍生物在制备抗艾滋病药物中的应用。
[0019]优选地，所述抗艾滋病药物包含有效剂量的所述四环三萜衍生物、其立体异构体、可药用盐和药学上可接受的载体、辅料、赋形剂和稀释剂。
[0020]优选地，所述抗艾滋病药物的剂型包括片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、缓释制剂、控释制剂或纳米制剂药学上可接受的剂型。
[0021]优选地，当所述四环三萜衍生物具有式I中结构1所示时，具有体外抗HIV
‑
1作用，在HIV
‑1NL4
‑3病毒感染的MT
‑
4细胞中，对HIV病毒具有抑制作用。
[0022]本专利技术提供了具有式I所示结构的四环三萜衍生物，可用于抗艾滋病毒药物的制备，具有明确的选择性抗艾滋病毒活性。
具体实施方式
[0023]本专利技术提供了一种四环三萜衍生物，具有式I所示的结构：
[0024][0025]在本专利技术中，当R1和R2同时为H时，所述具有式I中结构1所示的四环三萜衍生物的化学名称为：(20S,24S)
‑
18,24；20,24
‑
diepoxy
‑
9,19
‑
cyclolanostane
‑
3β,15β,16β,25
‑
tetraol
‑3‑
O
‑3′
,3
′‑
dimethylsuccinate，当R1为Bn，R2为Ac时，所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物的化学名称为：(20S,24S)
‑
15β,16β
‑
diacetoxy
‑
18,24；20,24
‑
diepoxy
‑
9,19
‑
cyclolanostane
‑
3β,25
‑
di ol
‑3‑
O
‑4′‑
(benzyloxy)carbonyl
‑3′
,3
′‑
dimethylsuccinate，当R1为Bn，R2为H时，所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物的化学名称为：(20S,24S)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四环三萜衍生物，具有式I所示的结构：2.权利要求1所述的四环三萜衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将四环三萜皂苷化合物铁破锣皂苷I进行酶水解，得到铁破锣皂苷I的苷元；将所述铁破锣皂苷I的苷元与2,2
‑
二甲基琥珀酸酐反应，得到具有式II所示结构的化合物；将所述具有式II所示结构的化合物与氢氧化钾乙醇溶液混合，进行第一去乙酰基反应，得到所述具有式I中结构1所示的四环三萜衍生物；将所述具有式II所示结构的化合物与溴苄混合，对羧基进行酯化反应，得到所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物；将所述具有式I中结构2所示的四环三萜衍生物与氢氧化钾乙醇溶液混合进行第二次乙酰基反应，得到具有式I中结构3所示的四环三萜衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一去乙酰基反应和第二去乙酰基反应的温度独立地为
‑
10～10℃，时间独立地为0.5～3h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羧基酯化反应的温度为50～100℃，时间为3～24h。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴海峰，许旭东，杨美华，赵子璇，马国需，赵晓宏，孙照翠，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：