来自病原体的免疫原性抗原鉴定以及与临床效力的相关性制造技术

本公开内容的实施方案涉及用于鉴定来自特定病原体的抗原是否是免疫原性的(包括其免疫原性的级别)的方法。其他实施方案涉及T细胞的属性与其临床效力之间的相关性，例如其数学表示。表示。表示。

【技术实现步骤摘要】
来自病原体的免疫原性抗原鉴定以及与临床效力的相关性
[0001]本申请是申请日为2016年9月19日、申请号为201680062740.5、专利技术名称为“来自病原体的免疫原性抗原鉴定以及与临床效力的相关性”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2015年9月18日提交的美国临时专利申请系列号62/220,884(其通过提及而以其整体合并入本文)的优先权。


[0003]本公开内容的实施方案至少涉及细胞生物学、分子生物学、免疫学和医学的领域。
[0004]专利技术背景
[0005]造血干细胞移植(HSCT)是用于各种各样恶性和非恶性病症的优先选择的治疗。但是，在移植后，移植物抗宿主病(GVHD)、原发疾病复发和病毒感染依然是发病率和死亡率的主要原因。在大多数同种异体移植受者中检测到病毒感染。虽然对于有些病毒是可得的，但是抗病毒药物并不总是有效的，从而突显了对于新型疗法的需要。用于治疗这些病毒感染的一个策略是用过继T细胞转移，其至少包括例如来自供者的病毒特异性T细胞(VST)的输注。用VST方法，例如可以从供者中提取细胞，离体扩增病毒特异性群体，和最后将T细胞产物输注入干细胞移植受者中。
[0006]当过继性地转移至具有病毒感染的干细胞移植患者时，靶向Adv、EBV、CMV、BK、HHV6的体外扩增的来自供者的第三方VST已显示出是安全的。关于Adv、EBV、CMV、BK和HHV6的经VST重构的抗病毒免疫力在清除疾病中是有效的，并且展示出可观的体内扩增。当过继性地转移至患者时，过继性地转移的经体外扩增的自体的癌症特异性T细胞也已显示出是安全的并且与临床益处相关联。
[0007]通过提供用于某些病原体和癌症抗原的疗法和还有准备好去鉴定哪些抗原是免疫原性的和临床上有效的，本公开内容的实施方案满足了本领域中长期感到的需要。
[0008]专利技术简述
[0009]本公开内容的实施方案涉及用于产生免疫疗法(包括用于鉴定在一种或多种用于哺乳动物个体例如人或狗的免疫疗法中将会是在临床上有效的一种或多种抗原)的方法、组合物和/或系统。所述方法的实施方案涉及哪些来自病原体或癌症细胞的抗原是适当地免疫原性的，以便用于在哺乳动物中的一种或多种治疗性应用。在某些实施方案中，所述病原体为例如病毒、细菌或真菌。
[0010]在特别的实施方案中，本公开内容的方法涉及对于来自所讨论的病原体和/或癌症细胞的抗原群组的免疫原性的测定，并且涉及基于合适的生物学测定的免疫原性的定级。基于其免疫原性的抗原分级体系的确定可以在考虑对于个体来说合适的免疫性疗法时使用，所述个体具有所述病原体或癌症，和对于来自所述病原体和/或癌症的暴露和/或疾病易感或者处于关于来自所述病原体和/或癌症的暴露和/或疾病的风险中。在特别的实施方案中，所述合适的免疫性疗法包括基于关于特定病原体或癌症的抗原的免疫显性的最合适的免疫性疗法。
[0011]在各种不同的实施方案中，鉴定了至少两种来自病原体或癌症的抗原并且定量了
其免疫原性水平。然后，可以基于其免疫原性水平来对所述抗原按次序进行评级，从而可以就这些抗原中的哪些应当用作用于免疫疗法的靶标来做出决定。
[0012]基于抗原分级体系的确定而设计的免疫性疗法可以是任何类别的，但是在特别的实施方案中，所述免疫性疗法包括疫苗、过继细胞疗法、单克隆抗体、双特异性抗体(BITES)、溶瘤病毒或其组合。
[0013]所述免疫疗法可以包括过继T细胞疗法(幼稚T细胞受体(TCR)、经改造的TCR或CAR T细胞)，尽管可以使用其他类型的免疫细胞，包括NK细胞、NK T细胞、间充质基质细胞(MSC)和树突细胞(DC)。所述免疫疗法可以依赖于免疫细胞的产生和使用，所述免疫细胞包括依赖于天然的或经改造的T细胞受体的那些和依赖于NK细胞、NK T细胞、间充质基质细胞(MSC)和树突细胞(DC)的那些。例如，可以设计这样的T细胞疗法，其攻击病原体或癌症的最具免疫原性的抗原中的至少两种，目的是破坏各自的致病细胞或癌症细胞。这样的疗法可以包括T细胞制备过程，其产生能够识别来自病原体或癌症的最具免疫原性的抗原靶标中的至少两种的T细胞。在备选的实施方案中，所述T细胞疗法靶向仅一种来自病原体或癌症的抗原。
[0014]在某些实施方案中，测定多于一种来自病原体或癌症的抗原的免疫原性并将其定级成分级体系，以用于在考虑将所述一种或多种抗原用于在对于个体的疗法时使用，所述个体已经暴露于所述病原体(包括已患上直接地或间接地由所述病原体引起的疾病)，或者可能暴露于所述病原体，或者具有癌症或处于发展出癌症的风险中，或者由于暴露于所述病原体而处于发展出癌症的风险中。
[0015]在特别的实施方案中，进行评价以建立信息库，其可以用于将值分配给给定抗原的免疫原性水平。如下来建立信息库：a)使从暴露于病原体的个体或癌症患者中获得的外周血单核细胞(PBMC)经历体外培养过程，其使PBMC暴露于两种或更多种来自所述病原体的抗原或两种或更多种来自所述癌症的抗原，优选地在Th
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1极化细胞因子存在下；b)允许进行一个时间段以让识别所述抗原的T细胞大量增殖；c)将该培养物分成与在步骤a中存在的抗原数目一样多的分开的培养物，并且将所述抗原中的仅一种添加到每个培养物中，从而每个培养物包含原始抗原之一并且每个培养物包含不同于其他培养物的抗原；d)测量生物学活性(这可以称为生物学度量(biological measurement))；e)平行地或在不同的时间(其也许成为历史参考)，通过在体外评估在没有在体外顺次地或平行地暴露于步骤c的相同试剂的PBMC中出现的生物学活性来建立关于生物学活性的阈值；f)将步骤c的培养物中的每一个的生物学活性与该阈值进行比较，并且将具有超过该阈值的生物学活性的那些归类为应答者和将不具有超过该阈值的生物学活性的那些归类为无应答者；和g)作为步骤a
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f的结果，知道了相对于所评价的个体数目而言应答者和无应答者的频率，并且知道了相对于该阈值而言和相对于零而言应答者的生物学活性的大小程度。
[0016]技术人员认识到，在特别的方面，阈值是在测量生物学活性的过程中的噪声。存在多于一种用于建立阈值的方式。例如，如上面所描述的，可以将PBMC暴露于在该过程中所使用的每一种抗原并且可以测量随后的生物学活性以建立阈值。备选地，例如，也可以用未包括在步骤a中的抗原攻击步骤c的培养物。这两种方法都将会检测噪声并由此建立阈值，该阈值对于暴露于待被归类为应答者的目的抗原的培养物来说需要被超过。
[0017]在某些实施方案中，存在用于表征关于病原体或癌症的免疫原性抗原的方法，其
包括下列步骤：提供或产生多个T细胞群组，其中每个T细胞群组对于来自所述病原体或癌症的一种抗原是特异性的；在来自其各自抗原的攻击后，对来自于来自每个群组的细胞的可定量的生物学应答进行检定，其中相对于阈值量测量生物学应答的所定量的输出以测定来自每个群组的应答的效力和大小程度，其中所述效力为在群体中具有超过阈本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.病毒特异性T细胞组合物，其包含靶向来自人偏肺病毒(hMPV)的抗原的抗原特异性T细胞，其中所述抗原特异性T细胞靶向由F、N、M2
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1和M的组合组成的hMPV抗原。2.权利要求1的病毒特异性T细胞组合物，其进一步包含靶向来自人副流感病毒(PIV)的抗原的抗原特异性T细胞。3.权利要求2的病毒特异性T细胞组合物，其中所述PIV为人副流感病毒3型(PIV3)。4.权利要求3的病毒特异性T细胞组合物，其中来自PIV3的靶抗原包括M、HN和N。5.权利要求1
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4中任一项的病毒特异性T细胞组合物，其进一步包含靶向至少两种来自流感病毒和/或呼吸道合胞病毒(RSV)的靶抗原的抗原特异性T细胞。6.权利要求1
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5中任一项的病毒特异性T细胞组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗病毒感染。7.权利要求1
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5中任一项的病毒特异性T细胞组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗在造血干细胞移植(HSCT)后的病毒感染。8.病毒特异性T细胞组合物在制备用于治疗或预防感染的药物中的用途，所述病毒特异性T细胞组合物通过包括下述步骤的方法来产生：(i)建立病毒抗原的免疫显性的分级体系，其包括下列步骤：(a)使从个体中获得的外周血单核细胞即PBMC在体外培养中暴露于两种或更多种来自病毒的抗原，这在允许识别所述抗原的T细胞大量增殖的条件下进行，从而产生经扩增的T细胞，(b)将所述经扩增的T细胞分成多个分开的培养物，并且将所述抗原之一添加到所述经扩增的T细胞的分开的培养物中的每一个之中，(c)测量来自所述经扩增的T细胞的分开的培养物的生物学活性的大小程度，(d)通过测量针对无关靶标或针对未操作的PBMC的生物学活性的大小程度来测定非特异性应答水平作为阈值，所述无关靶标为不由所述病毒表达的抗原，(e)将来自所述经扩增的T细胞的分开的培养物中的每一个的生物学活性的大小程度与所述阈值进行比较以区别作为应答者的经扩增的T细胞培养物和作为无应答者的经扩增的T细胞培养物，(f)如果步骤(e)中的生物学活性超过所述阈值，那么将经扩增的T细胞培养物鉴定为应答者，和如果步骤(e)中的生物学活性未超过...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：