乙型肝炎病毒特异性T细胞应答制造技术

本公开内容涉及产生用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的免疫应答的方法。本公开内容还涉及产生用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的MHC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】of chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections.Hepatology 61：712
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721；Kurktschiev et al.2014.Dysfunctional CD8+ T cells in hepatitis B and C are characterized by a lack of antigen
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specific T
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bet induction.J.Exp.Med.211：2047
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2059.)。因此，目前正在开发中的许多免疫治疗策略都关注于增强HBV特异性T细胞免疫。
[0009]目前正在研究的免疫治疗旨在利用免疫系统来更好地靶向HBV感染的肝细胞，并且包括用模式识别受体激动剂、检查点抑制剂阻断剂、治疗性疫苗和过继性T细胞治疗进行的免疫刺激(Gill，U.S.，和P.T.F.Kennedy.2017.Current therapeutic approaches for HBV infected patients.J.Hepatology 67：412
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414.)。HBV免疫治疗面临的一个常见障碍是T细胞免疫耐受(Zong et al.2019.Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg
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tg mice.Nature Communications 10：221；Kong et al.2014.γδT cells drive myeloid
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derived suppressor cell
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mediated CD8+ T cell exhaustion in hepatitis B virus
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induced immunotolerance.J.Immunol.193：1645
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1653；Milich，D.R.2016.The Concept of Immune Tolerance in Chronic Hepatitis B Virus Infection Is Alive and Well.Gastroenterology151：801
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804.)。尚未完全理解免疫耐受的最初触发因素，其将成功清除急性HBV病毒血症的患者与未能如此的患者区分开来。然而，这可能部分是肝的免疫耐受环境的结果。因此，为了通过免疫治疗成功清除CHB，必须克服T细胞免疫耐受。不幸的是，迄今为止还没有免疫治疗持续地实现这一目标，并且由于缺乏生理相关的CHB动物模型使得该实际情况已恶化。
[0010]针对CHB的基于T细胞的免疫治疗必须提供T细胞耗竭的持久逆转或持续的病毒抑制。鉴于在CHB患者中难以逆转已建立的HBV特异性T细胞的功能障碍，增强HBV特异性T细胞免疫的最有效的方式可以是通过治疗性疫苗接种或过继性T细胞治疗来产生或赋予完全独特的一组T细胞应答。不幸的是，产生这样的从头应答受到患者特异性HLA表达和这些分子在肝细胞表面所呈递的HBV肽的限制。相比之下，如果普遍表达的，对天然的、急性HBV特异性免疫应答没有贡献的非常规MHC
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Ib T细胞限制元件可在肝细胞表面呈递HBV抗原，则其可被靶向以引发一组完全不同的在HBV感染中通常不存在的T细胞应答。因此，全球迫切需要开发针对HBV的治愈性治疗。
[0011]专利技术概述
[0012]本公开内容涉及在对象中产生针对乙型肝炎病毒(HBV)的免疫应答的方法，所述方法包括以有效引发针对HBV抗原的CD8+ T细胞应答的量向对象施用表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL1 30、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0013]本公开内容还涉及在对象中治疗慢性HBV感染的方法，所述方法包括以有效引发针对HBV抗原的CD8+ T细胞应答的量向对象施用表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0014]本公开内容还涉及用于在对象中产生针对HBV的免疫应答的表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一
个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0015]本公开内容还涉及用于在对象中治疗慢性HBV感染的表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0016]本公开内容还涉及表达HBV抗原的CMV载体在制备用于在对象中产生针对HBV的免疫应答之药物中的用途，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0017]本公开内容还涉及表达HBV抗原的CMV载体在制备用于治疗慢性HBV感染之药物中的用途，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物。在一个实施方案中，所述HBV抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
[0018]在一个实施方案中，所述乙型肝炎病毒抗原是乙型肝炎病毒核心、包膜、表面、X或聚合酶抗原。在一些实施方案中，乙型肝炎病毒抗原与PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)具有至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的同一性。在一些实施方案中，乙型肝炎病毒抗原与TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)具有至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的同一性。
[0019]在另一个实施方案中，至少10％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在对象中产生针对乙型肝炎病毒(HBV)的免疫应答的方法，所述方法包括以有效引发针对HBV抗原的CD8+T细胞应答的量向所述对象施用表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。2.在对象中治疗慢性HBV感染的方法，所述方法包括以有效引发针对HBV抗原的CD8+T细胞应答的量向所述对象施用表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。3.用于在对象中产生针对HBV的免疫应答的表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。4.用于在对象中治疗慢性HBV感染的表达HBV抗原的CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。5.表达HBV抗原的CMV载体在制备用于在对象中产生针对HBV的免疫应答之药物中的用途，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ Id NO：18)。6.表达HBV抗原的CMV载体在制备用于治疗慢性HBV感染之药物中的用途，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。7.权利要求1至6中任一项所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述乙型肝炎病毒抗原是乙型肝炎病毒核心、包膜、表面、X或聚合酶抗原。8.权利要求7所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。9.权利要求8所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述乙型肝炎抗原是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)。10.权利要求8所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述乙型肝炎抗原是TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。11.权利要求1至10中任一项所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中至少10％由所述CMV载体引发的CD8+T细胞受MHC
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E或其直系同源物或者MHC
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II或其直系同源物的限制。12.权利要求11所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少75％由所述CMV载体引发的CD8+T细胞受MHC
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E或其直系同源物或者MHC
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II或其直系同源物的限制。13.权利要求11所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中受MHC
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E限制的CD8+T细胞识别MHC
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E超表位。14.权利要求13所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述MHC
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E超表位是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)或TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。
15.权利要求13所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述MHC
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E超表位是PSVRDLLDTASALYR(SEQ ID NO：17)。16.权利要求13所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中所述MHC
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E超表位是TALRQAILCWGELMT(SEQ ID NO：18)。17.权利要求1至16中任一项所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中少于10％由所述CMV载体引发的CD8+T细胞受MHC Ia类或其直系同源物的限制。18.权利要求1至16中任一项所述的方法、使用的CMV载体或CMV载体在制备中的用途，其中一些受MHC
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E限制的CD8+T细胞识别与至少90％用所述载体免疫的其他对象共有的表位。19.产生识别MHC
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E
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HBV抗原肽复合物的CD8+T细胞的方法，所述方法包括：(a)以有效产生识别MHC
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E/肽复合物的CD8+T细胞组的量向第一对象施用包含表达HBV抗原的核酸的重组CMV载体，其中所述CMV载体不表达活性UL128、UL130、UL146和UL147蛋白，或其直系同源物；(b)从所述CD8+T细胞组中鉴定第一CD8+TCR，其中所述第一CD8+TCR识别MHC
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E/HBV抗原来源的肽复合物；(c)从第二对象中分离一种或更多种CD8+T细胞；以及(d)用表达载体转染所述一种或更多种CD8+T细胞，其中所述表达载体包含编码第二CD8+TCR的核酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯，
申请(专利权)人：俄勒冈健康与科学大学，
类型：发明
国别省市：