一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法及系统技术方案

本发明专利技术提出了一种在共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法及系统，包括：分别对有变异且有表型个体、无变异且无表型个体、有表型且无变异的个体和有变异且无表型个体的不同组合，计算相关概率，并引入BF值计算，将不符合共分离证据的个体通过分组计算一并纳入证据认定，同时将延迟外显、拟表型等特殊证据纳入一般分析当中，采用了科学分析而非简单赋值的方式，充分平衡了证据准确性和方法简便性之间的关系。的关系。的关系。

【技术实现步骤摘要】
一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法及系统


[0001]本专利技术涉及家系共分离
，特别涉及一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法及系统。

技术介绍

[0002]2015年ACMG变异指南指出：当目标基因的特定变异在多个患病的家系成员中以及不同种族背景的多个家系中与表型或疾病共分离时，则其作为致病的证据不太会受到连锁不平衡和确认偏倚的影响。在这种情况下，该标准可以作为中等或强致病证据而不是支持性证据，其强度取决于共分离的程度。该指南未给出适用支持性证据、适用中等致病性证据、适用强致病性证据的详细阈值，各实验室对同一变异位点判读结果不一致的情况，主要原因之一就是关于PP1证据(共分离证据)的使用和计算缺乏统一标准。
[0003]目前，在基因对于单基因遗传病，在没有其他先验知识的情况下，一般认为将具有特定表型与特定变异的个体认定为变异型与表型相关的证据。完全外显的情况下，出现已观测到的变异与表型状态(即家系的共分离状态)的可能性用N值表示，即N＝(1/2)
m
。该方法忽略了无变异且无表型个体对共分离证据的贡献，公式的适用范围也很苛刻。事实上，无表型
‑
无变异个体可作为支持共分离的证据，但相较有变异
‑
有表型证据可靠度略低。
[0004]在此基础上，统计学工具“Bayes factor(BF)”被引入致病等级判定领域，该方法同样存在局限性，对于存在延迟外显的表型，个体之间年龄差异导致的表型不同未能被纳入考虑范围，且对存在拟表型的个体未能将其纳入考虑当中，同时也未将家系中不符合共分离的个体对结果的影响纳入考虑，此外计算过程相对复杂，难以在实际应用中被采用。
[0005]ACMG
‑
AMP指南文件提出，增加共分离证据的数量可能会导致证据升级，因而在应用上需要相对统一的认定标准。
[0006]在《遗传变异分类标准与指南》中，致病变异标准可分为非常强(PVS)、强(PS)、中等(PM)、辅助证据(PP)。对于一个给定的变异，用户基于观察到的证据来确认标准。再根据一定的评分规则把标准组合起来进而从5级系统中选择一个分类。例如，共分离证据(PP1)为一辅助证据，而当目标基因的特定变异再多个患病的家系成员中以及不同种族背景的多个家系中与表型与疾病共分离时，该标准可作为中等(PM)或强致病证据(PS)而不是辅助证据(PP)——此即为证据升级——其强度取决于共分离的程度。
[0007]现有的证据认定方法仅将单基因显性遗传有变异有表型的个体纳入证据认定中，忽视了其他情况的个体对证据认定的影响，同时未将拟表型率、外显率造成的偏差纳入考虑。另一方面，BF值虽曾被引入证据认定的形式，但该方法不具有可复制性，难以得到认同和使用。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的旨在至少解决所述技术缺陷之一。
[0009]为此，本专利技术的目的在于提出一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法及
系统。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术的实施例提供一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法，包括如下步骤：
[0011]步骤S1，获取家系样本数据，所述家系样本数据包括：病患的家族是否存在与该病患相近似的表型和变异；
[0012]步骤S2，针对该家系样本数据执行疾病表型变异的共分离分析，包括：计算个体数量，即有变异有表型人数n1、无异无表型人数n2、无变异有表型人数n3和有变异无表型人数n4的数量，根据疾病的类型，依据经验数据设置拟表型率和外显率，然后将n1、n2、n3和n4和拟表型率φ和外显率β计算Bayes因子BF值；根据计算得到的BF值，与设置的证据分级范围进行比较，得出相应的证据等级；
[0013]其中，共分离分析具体包括如下步骤：
[0014]步骤S21，根据变异和表型不同组合进行分类，计算该家系的个体n1、n2、n3和n4数量，并依据经验数据设置拟表型率和外显率，包括：
[0015]N1)对于有变异且有表型个体：
[0016](1)变异与表型存在相关关系，其概率为1/2；
[0017](2)拟表型，即其他因素而非待评估变异与表型相关，其概率为φ；
[0018]则变异与表型相关的概率为
[0019]①
变异与表型关联
[0020]②
不存在拟表型
[0021]两个独立事件相乘，为1/2(1
‑
φ)，不相关的概率为N
Affected
＝1
‑
[1/2(1
‑
φ)]＝1/2+φ/2；
[0022]N2)对于无变异且无表型个体：
[0023](1)变异与表型存在相关关系，其概率为1/2；
[0024](2)延迟外显，即目标表型在一定年龄后外显，个体未表现出相关表型是由于未到外显年龄，在当前年龄段外显率为β；或不完全外显，该表型的外显率为β；
[0025]则变异与表型不相关的概率为：
[0026]①
不相关，且表型未外显；
[0027]②
单纯不相关
[0028]两种情况相加，即N
unaffected
＝1/2(1
‑
β)+1/2＝1
‑
β/2；
[0029]N3)对于有表型且无变异的个体：
[0030](1)变异与表型随机出现，不存在相互关系，其概率为1/2；
[0031](2)拟表型，即其他因素而非待评估变异与表型相关，其概率为φ；
[0032]则表型
‑
变异相关的概率为：
[0033]①
变异与表型关联；
[0034]②
存在拟表型
[0035]两个独立事件相乘，即1/2φ，表型
‑
变异不相关的概率为
[0036]N4)对于有变异且无表型个体：
[0037](1)变异与表型随机出现，不存在相关关系，其概率为1/2；
[0038](2)延迟外显，即表型在一定年龄后外显，个体虽存在变异但未表现出相关表型是
由于未到外显年龄，在某年龄节点外显率为β；
[0039]则该情况下表型
‑
变异相关的概率为：
[0040]①
变异与表型关联；
[0041]②
表型此刻未外显
[0042]两个独立事件相乘，即1/2(1
‑
β)，表型
‑
变异不相关的概率为变异不相关的概率为
[0043]步骤S22，综合上述四类，分别计算不同类别下的累计不相关的概率，然后根据有变异有表型人数n1、无异无表型人数n2、无变异有表型人数n3和有变异无表型人数n4、拟表型率φ和外显率β，计算Bayes因子BF值，包括如下：
[0044]n1(有变异有表型人数)N1情况下累计不相关的概率为ΠN1＝(1/2+φ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，获取家系样本数据，所述家系样本数据包括：病患的家族是否存在与该病患相近似的表型和变异；步骤S2，针对该家系样本数据执行疾病表型变异的共分离分析，包括：计算个体数量，即有变异有表型人数n1、无异无表型人数n2、无变异有表型人数n3和有变异无表型人数n4的数量，根据疾病的类型，依据经验数据设置拟表型率和外显率，然后将n1、n2、n3和n4和拟表型率φ和外显率β计算Bayes因子BF值；根据计算得到的BF值，与设置的证据分级范围进行比较，得出相应的证据等级；其中，共分离分析具体包括如下步骤：步骤S21，根据变异和表型不同组合进行分类，计算该家系的个体n1、n2、n3和n4数量，并依据经验数据设置拟表型率和外显率，包括：N1)对于有变异且有表型个体：(1)变异与表型存在相关关系，其概率为1/2；(2)拟表型，即其他因素而非待评估变异与表型相关，其概率为φ；则变异与表型相关的概率为
①
变异与表型关联
②
不存在拟表型两个独立事件相乘，为1/2(1
‑
φ)，不相关的概率为N
Affected
＝1
‑
[1/2(1
‑
φ)]＝1/2+φ/2；N2)对于无变异且无表型个体：(1)变异与表型存在相关关系，其概率为1/2；(2)延迟外显，即目标表型在一定年龄后外显，个体未表现出相关表型是由于未到外显年龄，在当前年龄段外显率为β；或不完全外显，该表型的外显率为β；则变异与表型不相关的概率为：
①
不相关，且表型未外显；
②
单纯不相关两种情况相加，即N
unaffected
＝1/2(1
‑
β)+1/2＝1
‑
β/2；N3)对于有表型且无变异的个体：(1)变异与表型随机出现，不存在相互关系，其概率为1/2；(2)拟表型，即其他因素而非待评估变异与表型相关，其概率为φ；则表型
‑
变异相关的概率为：
①
变异与表型关联；
②
存在拟表型两个独立事件相乘，即1/2φ，表型
‑
变异不相关的概率为N4)对于有变异且无表型个体：(1)变异与表型随机出现，不存在相关关系，其概率为1/2；(2)延迟外显，即表型在一定年龄后外显，个体虽存在变异但未表现出相关表型是由于未到外显年龄，在某年龄节点外显率为β；则该情况下表型
‑
变异相关的概率为：
①
变异与表型关联；
②
表型此刻未外显两个独立事件相乘，即1/2(1
‑
β)，表型
‑
变异不相关的概率为变异不相关的概率为步骤S22，综合上述四类，分别计算不同类别下的累计不相关的概率，然后根据有变异有表型人数n1、无异无表型人数n2、无变异有表型人数n3和有变异无表型人数n4、拟表型率φ和外显率β，计算Bayes因子BF值，包括如下：有变异有表型人数n1，N1情况下累计不相关的概率为ΠN1＝(1/2+φ/2)
n1
无变异无表型人数n2，N2情况下累计不相关的概率为ΠN2＝(1
‑
β/2)
n2
无变异有表型人数n3，N3情况下累计不相关的概率为ΠN3＝(1
‑
φ/2)
n3
有变异无表型人数n4，N4种情况下累计不相关的概率为ΠN4＝(1/2+β/2)
n4
则步骤S23，根据计算得到的BF值，与设置的证据分级范围进行比较，得出相应的证据等级，包括：BF值介于4～16，使用辅助证据PP1；BF值介于16～32，使用中等致病证据PP1_Moderate；BF值大于等于32，使用强致病证据PP1_Strong。2.如权利要求所述的共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法，其特征在于，一个个体对BF值贡献小于等于2。3.如权利要求1所述的共分离分析中Bayes因子的个性化估算方法，其特征在于，针对N1)有变异且有表型个体的拟表型，拟表型率φ越高，N
Affected
越大，BF值越小；当φ＝0即不存在其他因素导致该表型时，N
Affected
＝1/2，当φ≈1即该表型在人群中常见时，N
Affected
≈1，不相关可能性无限接近于1，无法认定变异与表型的相关关系；针对N2)对于无变异且无表型个体，外显率β越高，不相关的概率N
unaffected
越小，BF值越大；当β＝0即该表型不外显时，N
unaffected
≈1，不相关可能性无限接近于1，无法探究变异与表型的相关关系；当β＝1即完全外显时，N
unaffected
＝1/2；针对N3)对于有表型且无变异的个体，拟表型率φ越高，越小，BF值越大；当φ＝0即不存在其他因素导致该表型时，基本认定为变异与表型事实上不存在相关关系；针对N4)对于有变异且无表型个体，外显率β越高，越大，BF值越小；当β＝1即完全外显时，基本认定变异与表型事实上不存在相关关...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙思哲，喻长顺，李恪，陈建春，贾晓冬，李行，汲珊珊，
申请(专利权)人：天津金域医学检验实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：