硫代半肼基甲酸酯及其用途制造技术

描述了硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代肼基甲酸酯、硫代半肼基甲酸酯、肽、氮杂氨基酸缀合物和氮杂肽；以及受保护的硫代肼基甲酸酯和硫代半肼基甲酸酯的化学选择性和位点特异性功能化方案。该方案的特点是使用光延反应将靠近酰基硫醇部分的氮原子用醇特异性烷基化，以产生可储存数月的受保护的单取代硫代肼基甲酸酯，使用卤鎓试剂在温和条件下在低温下活化并正交整合以制备可用作例如合成氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物的合成子的取代的氨基脲。还描述了制备和使用脲酶、卡巴肼、氨基脲、β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫代半肼基甲酸酯及其用途
[0001]本申请要求2019年5月9日提交的美国临时申请号62/845,694的权益，其通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及用于合成氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽、类肽、氮杂类肽和其他肽模拟物的化合物；制备脲酶、硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代肼基甲酸酯、氨基硫脲(thiosemicarbazides，统称为“酰基硫醇”)、β
‑
肽和氮杂肽的工艺；氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽、β
‑
肽和由酰基硫醇制备的其他肽模拟物；以及氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽、β
‑
肽和其他肽模拟物在药物发现、疾病诊断、预防、抑制和治疗中的用途。

技术介绍

[0003]肽的体外和体内稳定性以及体外和体内半衰期受到例如其水解和酶促降解速率的限制。
[0004]氮杂肽是肽的类似物。氮杂肽含有取代的氨基脲代替亲本肽的一个或多个氨基酸残基。换言之，亲本肽的一个或多个α
‑
碳原子被氮杂肽中的氮原子置换。由于氮杂氨基酸残基中羰基部分相对于天然氨基酸对应物的反应性降低，氮杂肽键在肽酶的作用下更稳定。因此，氮杂肽被肽酶以较慢的速率水解和降解，并且表现出例如比亲本肽改善的代谢稳定性。
[0005]氮杂肽键的形成速率比典型肽键的形成速率慢得多。因此，与常规氨基酸相比，在用氮杂氨基酸合成氮杂肽期间形成不需要的副产物的可能性更大。在氮杂肽合成中利用氮杂氨基酸的另一个障碍是肼体系中两个可用氮原子的正交官能化，在本专利技术之前具有氮杂氨基酸和常规偶联剂的肽模拟物氮杂肽具有挑战性。
[0006]需要克服常规氮杂氨基酸的局限性和/或允许更快、成本更低和更有效合成氮杂肽、氮杂氨基酸缀合物和其他肽模拟物的化合物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供用于合成氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物的化合物。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供比它们的亲本肽更稳定和更有效的氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物。
[0009]本专利技术的又一个目的是提供氮杂肽诊断和治疗剂。
[0010]本专利技术的又一个目的是提供用于氨基酸、氮杂氨基酸、氮杂氨基酸缀合物、肽和氮杂肽的酰胺键形成和偶联的新型有效的手段和工艺。
[0011]结合上述目的和其他目的，本专利技术提供了硫代肼基甲酸酯、硫代半肼基甲酸酯(thiosemicarbazates)、硫代氨基甲酸酯和硫酯(统称为“酰基硫醇”)以及这些酰基硫醇在制备各种肽、氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物中的用途。这些酰基硫醇是稳定实
体，并且在使用前可以长时间储存而不受影响。与传统氨基酸和氮杂氨基酸相比，使用卤鎓试剂(例如，三氯异氰尿酸(“TCCA)，或四丁基氯化铵(“TBACl”)与四丁基氯化铵(“TBACl”)的组合)可以在更温和的条件和更低的温度下活化酰基硫醇。在TCCA之前加入TBACl可增强反应性能。这些较温和的条件和温度与，例如，氨基酸、氮杂氨基酸、氮杂氨基酸缀合物、肽、氮杂肽和常规氨基酸的侧链的合成中通常使用的保护基团相容。因此，在溶液和固相蛋白质合成过程中，酰基硫醇可以有效且实用地活化并正交整合到氨基脲、氮杂肽和其他肽模拟物中，并用于制备氮杂氨基酸缀合物。因此，在某些实施例中，酰基硫醇在氮杂氨基酸缀合物、氨基脲、氮杂肽和其他肽模拟物的合成中用作结构单元或合成子。与由天然氨基酸和氮杂氨基酸合成氮杂氨基酸缀合物、氨基脲、氮杂肽和其他肽模拟物相比，酰基硫醇的使用允许，例如，以更高的收率和/或更快的时间和/或更高的纯度合成这些化合物。
[0012]本专利技术还提供了用于受保护的硫代肼基甲酸酯和硫代半肼基甲酸酯的化学选择性和位点特异性功能化方案。该方案的特点是使用光延反应将靠近酰基硫醇部分的氮原子用醇特异性烷基化，以产生稳定且可以长时间(例如，数月)储存而不受影响的受保护的单取代硫代肼基甲酸酯。这些受保护的单取代硫代肼基甲酸酯实际上可以在温和条件下使用卤鎓试剂(例如，TCCA或TCCA和TBACl的混合物)在低温下活化，并正交整合以制备取代的氨基脲。然后，取代的氨基脲可用作制备氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物的结构单元或合成子。该方案与肽合成中常用氨基酸的侧链和保护基团相容，因此适用于在溶液相和固相蛋白质合成中分别从相应的硫代氨基甲酸酯和硫酯合成取代的手性脲酶和手性β
‑
氨基肽，例如，没有差向异构化。
[0013]本专利技术进一步提供了氨基脲、氮杂肽、氮杂肽缀合物、氮杂氨基酸缀合物和由酰基硫醇和/或通过化学选择性和位点特异性功能化方案制备的其他肽模拟物。
[0014]因此，一方面，本专利技术提供了可用于合成氮杂氨基酸缀合物、取代和未取代的氨基脲、氮杂肽和其他肽模拟物的未取代和取代的S
‑
烷基硫代肼基甲酸酯。
[0015]本专利技术进一步提供了可用于合成氮杂氨基酸缀合物、氮杂肽和其他肽模拟物的取代和未取代的氨基脲和氨基硫脲(semithiocarbazides)。
[0016]一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物：
[0017][0018]其中A选自H、取代或未取代的支链和无支链烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、肽、氮杂肽、邻苯二甲酰基(Phth)、N
‑
邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基(Boc)、9
‑
芴基甲氧羰基(Fmoc)、羧基苄基(Cbz)、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基(Ddz)、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基(Pbf)、三苯甲基或三苯基甲基(Trt)、叔丁基酯(OtBu)、叔丁基醚(tBu)、烯丙氧羰基(Aloc)、甲氧基三甲基苯磺酰基(Mtr)、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基(Mbh)、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯(Pmc)、2,4,6
‑
三甲氧基苄基(Tmob)、烯丙酯(OAI)和乙酰氨基甲基(Acm)；
[0019]Y选自键、NR1、CHR2、CHR3CONR4和氨基酸的侧链基团；
[0020]X选自键、NR5或CH2；
[0021]D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基，
[0022]R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自键、H、烷基、烷氧基、烷基醚或受保护的烷基胺。所述烷基、芳基和杂芳基可以各自被取代或未被取代。在一些实施例中，烷基选自氨基酸(例如，天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括R
‑
异亮氨酸、S
‑
异亮氨酸和RS
‑
异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸和谷氨酰胺)的侧链基团。所述烷基、芳基、杂芳基和侧链基团可以各自独立地被以下中的一者或多者取代：卤素(Cl、F)、C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中A选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基、肽、氮杂肽、邻苯二甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；Y选自键、NR1、CHR2、CHR3CONR4和氨基酸的侧链基团；X选自键、NR5和CHR6；D为H、Cl、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R1、R2、R3、R4、R6和R7各自独立地选自键、H、烷基、烷氧基、烷基醚、受保护的烷基胺和氨基酸的侧链基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)的化合物：其中A为邻苯二甲酰亚胺基；D为H、Cl、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，以及R8为H、烷基、烷氧基、烷基醚、受保护的烷基胺和氨基酸的侧链基团。3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)的化合物：其中A选自叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基；以及D为H、Cl、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IV)的化合物：
其中A选自：叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；D为H、Cl、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；以及R9选自H、烷基、烷氧基、烷基醚、受保护的烷基胺和氨基酸的侧链基团。5.根据权利要求1所述的化合物，其为式(V)的化合物：其中A选自：叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；D为烷基，以及R
10
为H或氨基酸的侧链基团。6.根据权利要求1所述的化合物，其为式(VI)的化合物：其中A选自：邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；D为H、Cl、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，以及R
11
为H或氨基酸的侧链基团。7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(VII)的化合物：
其中A选自：肽、氮杂肽、邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；D为H、Cl、取代或未取代的直链或支链烷基(C1‑
C
26
)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；以及R
12
为H、取代或未取代的C1‑
C
26
烷基、芳基或氨基酸的侧链基团。8.根据权利要求1所述的化合物，其为式(VIII)的化合物：其中A选自：肽、氮杂肽、邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；B为烷基；以及R
13
为H或氨基酸的侧链基团。9.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IX)的化合物：其中A选自：肽、氮杂肽、邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4
‑
二甲基氧二苯甲基、2,2,5,7,8
‑
五甲基苯并二氢吡喃
‑6‑
磺酰氯、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、烯丙酯和乙酰氨基甲基；B为烷基；以及R
14
和R
15
各自独立地选自键、H、烷基、烷氧基和氨基酸的侧链基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为式(X)的化合物：其中A为邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9
‑
芴基甲氧羰基、羧基苄基、2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
基氧羰基、2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁基酯、叔丁基醚、StBu、烯丙氧羰...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：范因斯坦医学研究院，
类型：发明
国别省市：