治疗肿瘤的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及治疗肿瘤的方法和组合物。一方面，本发明专利技术涉及一种注射液，其包含以无水物计的硫酸铝0.001％～0.2％、和注射用水。该注射液中还可以包含局麻药；例如选自下列的局麻药：利多卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因、地布卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布吡卡因、依替度卡因、美索卡因、罗吡卡因、匹罗卡因或达克罗宁，优选利多卡因例如盐酸利多卡因。该注射液中还可以包含选自下列的着色剂：亚甲蓝、靛蓝、亮蓝、专利蓝V、龙胆紫、硫酸铜、叶绿素、叶绿素铁钠盐、叶绿素铜、叶绿素铜络盐、叶绿素铜钠盐、坚牢绿，优选亚甲蓝。本发明专利技术还涉及所述注射液在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术的注射液呈现优良的抑制肿瘤生长的效果。明的注射液呈现优良的抑制肿瘤生长的效果。

【技术实现步骤摘要】
治疗肿瘤的方法和组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗肿瘤的硫酸铝注射液，其包括硫酸铝和药用辅料，其中硫酸铝是注射用硫酸铝，其中重金属含量≤0.0005％，铁盐含量≤0.004％，砷盐含量≤0.0001％。本专利技术还涉及硫酸铝注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]据本专利技术人的在先申请文献记载，膀胱肿瘤的治疗以局部治疗为主，全身治疗效果不佳。有手术，放疗，化疗和免疫疗法四种主要的治疗方法。占膀胱肿瘤75
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80％的浅表性膀胱移行细胞癌的治疗一般采用经尿道电切、术后辅以腔内化疗的方法(是目前最适宜的治疗方，2021版《中国膀胱癌诊断治疗指南》；美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)发布的恶性肿瘤临床实践指南“Bladder cancer,version 3.2020”；2020版欧洲泌尿外科学会(EAU)指南；Babjuk M,Burger M,Zigeuner R,Shariat SF,van Rhijn BW,Comperat E,et al.EAU guidelines on non
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muscle
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invasive urothelial carcinoma of the bladder:update 2013.Eur Urol 2013；64:639
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53)，这种方法最大的缺点是复发率比较高。
[0003]本申请的专利技术人曾研制了复方硫酸铝注射液，用于治疗膀胱肿瘤的新药，其中含硫酸铝浓度为8％(浓度以Al2(SO4)3计算)。
[0004]硫酸铝作为外用药，用于治疗褥疮、溃疡、水泡、瘙痒和皮炎等，已被美国药典、欧洲药典、英国药典等多国药典收载。
[0005]该品同类物溶液被用于膀胱内灌注治疗顽固性血尿，现已证明是治疗顽固性血尿最有效、最安全、耐受性最好的方法，适于作为一线治疗。国内有用其同类物(硫酸铝钾)溶液灌注治疗卵巢囊肿、肾囊肿的报道。亦有其同类物(硫酸铝钾)作为主药用于治疗痔疮的复方制剂已经在国内外上市。以瘤体内注射治疗肿瘤为目的的研究，除我院外，国内、外均未见其他报道。
[0006]文献“Goswami AK，Mahajan RK，Nath R，et al.How safe is 1％alum irrigation in controlling intractable vesical hemorrhage？J Urol 1993；149(2)：264
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7”和“Choong SK，Walkden M，Kirby R.The management of intractable haematuria.BJU Int 2000；86(9)：951
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9”报道硫酸铝铵或硫酸铝钾溶液用于膀胱内灌注治疗顽固性血尿是有效的。在文献“Ostroff EB，Chenault OW.Alum irrigation for the control of massive bladder hemorrhage.J Urol 1982；128(5)：929
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30”和“Arrizabalaga M，Extramiana J，Parra JL，et al.Treatment of massive haematuria with aluminous salt.Brit J Urol 1987，60：223
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226”中，阐明了其作用机理是硫酸铝使蛋白沉淀而产生的收敛作用，灌注治疗后肿瘤和正常的膀胱粘膜都没有组织学特点的改变。
[0007]含硫酸铝的注射液局部注射治疗膀胱肿瘤在文献(复方硫酸铝注射液的组方研究，药学通报，1981，16(11)：653
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654)中报导，它的处方组成是通过对中药组方“枯痔液”进
行成分分析，并经过多年动物实验研究和临床疗效印象观察逐步确定的。枯痔液包含8种传统中药：枯矾、雄黄、赤石脂、血竭、轻粉、红粉、黄连、朱砂以及普鲁卡因。将枯痔液处方拆方进行实验，结果表明硫酸铝是引起组织坏死的有效成份。
[0008]复方硫酸铝注射液的组方也随着研究的深入逐步变化，王晓雄等人在“中华泌尿外科杂志”1982，3(1)：54
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56.的“复方硫酸铝溶液局部注射治疗膀胱肿瘤.”中报道，1977年到1979年4月以前所用药液为枯痔液(含枯矾、雄黄、赤石脂、血竭、轻粉、红粉、黄连、朱砂、普鲁卡因)。以后在实验基础上改用复方枯矾液(含枯矾、普鲁卡因、靛蓝)。1979年11月起改用复方硫酸铝注射液(含硫酸铝、奴佛卡因、塞洛卡因、美蓝)。原复方硫酸铝注射液中的主药硫酸铝，应用的是Al2(SO4)3·
18H2O。
[0009]CN100425244C(CN2004100336447)公开了一种注射用硫酸铝和由其制成的复方硫酸铝注射液，该专利说明书实施例2～5中所制得的注射液中硫酸铝以其无水物计百分浓度分别为4％、6％、8％、10％，据信该注射用硫酸铝和由其制成的复方硫酸铝注射液呈现优良效果。
[0010]文献(徐风华，等，复方硫酸铝注射液体外及小鼠瘤体注射抗肿瘤作用的研究，解放军药学学报，2005，21(6):420)考察了复方硫酸铝注射液体外对膀胱肿瘤BIU87细胞生长的抑制作用及体内对小鼠移植肿瘤生长的抑制作用。其中用MTT法进行体外细胞毒性试验，采用瘤内一次注射给药法考察体内抑制肿瘤生长的作用。结果显示，复方硫酸铝注射液对膀胱肿瘤BIU87细胞的半数抑制浓度为199.3μg/ml；瘤内注射对肿瘤生长有显著的抑制作用，有效成份是硫酸铝，复方注射液对肿瘤的抑制作用随硫酸铝浓度的增加而增大，浓度为0.117、0.175、0.234、0.292mol/L时(相当于以硫酸铝无水物计百分浓度分别为4％、6％、8％、10％)，平均抑制率分别为23.0％、32.7％、45.4％和53.3％，在上述剂量范围内表现出剂量正相关，处方中其它成分不影响小鼠移植肿瘤的生长，表明复方硫酸铝注射液体外对膀胱肿瘤细胞具有杀伤作用，小鼠移植肿瘤内一次注射能显著抑制肿瘤生长。
[0011]文献(徐风华，等，复方硫酸铝注射液局部注射的药效学和全身吸收实验研究，中国药学杂志，2001，36(8):542)考察了复方硫酸铝注射液体内对小鼠移植肿瘤生长的抑制作用，以及局部注射后的全身吸收情况，并评价用药的安全性。方法是采用瘤内一次注射给药法考察药物体内抑制肿瘤生长的作用；采用兔背部皮下注射后测定血铝浓度的方法考察药物的全身吸收；血铝浓度的测定采用等离子体质谱法。结果，复方硫酸铝注射液对小鼠移植肿瘤的生长有显著的抑制作用，硫酸铝是抑制肿瘤的有效成分，其抑制作用与剂量呈明显的正相关，处方中其它成分不影响肿瘤的生长。复方硫酸铝注射液兔背部皮下注射0.468mmol/kg(以无水硫酸铝计)，血铝浓度没有明显的峰值，最高浓度为300ng/mL(n＝5)。这些结果表明，复方硫酸铝注射本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射液，其包含以无水物计的硫酸铝0.001%~0.2%、和注射用水；或者，该注射液包含铝盐和注射用水。2.根据权利要求1的注射液，其中硫酸铝的浓度（以Al2(SO4)3计）为0.002%~0.15%，或者为0.005%~0.1%。3.根据权利要求1的注射液，其中所述铝盐选自硫酸铝钾、氯化铝、乳酸铝、麦芽酚铝、硝酸铝、氢氧化铝、磷酸铝；例如注射液中所述铝盐以铝离子计的浓度为0.0585~11.696mmol/L，或者为0.1169~8.772mmol/L，或者为0.2924~5.848mmol/L。4.根据权利要求1的注射液，其中还包含局麻药；例如选自下列的局麻药：利多卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因、地布卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布吡卡因、依替度卡因、美索卡因、罗吡卡因、匹罗卡因或达克罗宁，优选利多卡因例如盐酸利多卡因。5.根据权利要求4的注射液，其中所述局麻药在注射液中的浓度为0.5%
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5%，例如浓度为0.2~2%，例如1.5%。6.根据权利要求1的注射液，其中还包含着色剂；例如选自下列的着色剂：亚甲蓝、靛蓝、亮蓝、专利蓝V、龙胆紫、硫酸铜、叶绿素、叶绿素铁钠盐、叶绿素铜、叶绿素铜络盐、叶绿素铜钠盐、坚牢绿，优选亚甲蓝。7.根据权利要求5的注射液，其中所述着色剂在注射液中的浓度为0.0002%
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0.02%，例如浓度为0.002%。8.根据权利要求1的注射液，其中所述硫酸铝是注射用级别的注射用硫酸铝；例如，所述硫酸铝中重金属含量≤0.0005%、铁盐含量≤0.004%、砷盐含量≤0.0001%。9.根据权利要求1的注射液，其中：所述注射用硫酸铝是如下方式制备得到的：将常规硫酸铝(例如市售的硫酸铝，例如作为净水剂的硫酸铝)溶于水中，过滤、往滤液中加入浓硫酸，加热所得溶液至70
°
以上使溶解，冷却至40℃
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60℃搅拌，然后以3
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5℃/小时速度降温至室温，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐风华，赵冠人，史振伟，杨飞，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：