一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用，其中，所述可光控金属离子递送颗粒包括有机小分子配体和通过配位作用结合在所述有机小分子配体上的金属离子，所述有机小分子配体的化学结构式为：其中R为甲基、乙基和苄基中的一种；所述金属离子为铜离子或亚铜离子。本发明专利技术中的有机小分子配体可以保持金属离子价态稳定，并通过纳米自组装技术将金属离子递送到肿瘤部位；此外，有机小分子配体还兼具光敏剂的功能，可以实现先光动力治疗再化学动力学治疗的目的，因此可实现肿瘤部位的精准光控释放离子，减少全身毒性；这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。

【技术实现步骤摘要】
一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医学材料
，尤其涉及一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已成为目前全民健康的重要威胁，每年发病人数和致死病例都在不断增加。然而，恶性肿瘤的治疗方法有限，容易产生耐药性，因此，亟待开发新的治疗方式。近年来，化学动力学治疗(CDT)作为一种新兴的肿瘤治疗方式，引起了广泛的关注。CDT利用铁、铜等金属离子催化肿瘤微环境中双氧水，产生高毒性的羟基自由基(
·
OH)以杀死肿瘤细胞。在众多金属离子中，亚铁离子(Fe
2+
)活性最高，但其反应需要在pH＝2
‑
4的强酸性条件下才能达到最大效率。亚铜离子(Cu
+
)在弱酸性和中性条件下的催化效率是相同条件下亚铁离子催化反应效率的160倍。相比于亚铁离子的递送策略，亚铜离子的抗肿瘤治疗具有更大的应用潜力。然而，Cu
2+
/Cu
+
(～0.16V)的氧化还原电位非常低，Cu
+
极容易被氧化成Cu
2+
而失去催化活性。特别是在水溶液中，Cu
+
会发生歧化反应，生成Cu
2+
和单质铜，不能稳定存在。而直接递送Cu
2+
用于CDT治疗则必须经过还原后才能产生芬顿催化活性，这个过程对于高还原水平的肿瘤会有一定的效果，但是对于低还原水平的肿瘤而言，Cu
2+
抗肿瘤的效果就非常有限。因此如何在活体水平高效递送高活性的Cu
+
实现肿瘤CDT效果是一个巨大挑战。
[0003]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0004]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用，旨在解决亚铜离子用于肿瘤化学动力学治疗的稳定性较差的问题。
[0005]本专利技术第一方面，提供一种可光控金属离子递送颗粒，其包括有机小分子配体和通过配位作用结合在所述有机小分子配体上的金属离子，所述有机小分子配体的化学结构式为：其中R为甲基、乙基和苄基中的一种；所述金属离子为铜离子或亚铜离子。
[0006]可选地，所述可光控金属离子递送颗粒的水合粒径为100
‑
200nm。
[0007]本专利技术第二方面，提供一种如上所述可光控金属离子递送颗粒的制备方法，其中，包括步骤：将有机小分子配体溶于有机相中，加入金属离子混匀，再加入两亲性聚乙二醇类化合物进行第一预定时间的超声处理，得到反应产物；
[0008]向所述反应产物中加入超纯水后进行第二预定时间的超声处理，之后依次进行旋
转蒸发、过膜、超滤离心以及水洗处理，得到所述可光控金属离子递送颗粒。
[0009]可选地，所述有机相为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种。
[0010]可选地，所述金属离子的加入质量为所述有机小分子配体质量的8
‑
12倍。
[0011]可选地，所述第一预定时间为20
‑
35s；所述第二预定时间为4
‑
6min。
[0012]可选地，所述两亲性聚乙二醇类化合物为DSPE
‑
PEG
2000
。
[0013]本专利技术第三方面，提供一种如上所述可光控金属离子递送颗粒在制备诊断和/或治疗肿瘤的药剂中的应用。
[0014]可选地，所述诊断肿瘤的药剂为荧光成像药剂或光声成像药剂。
[0015]可选地，所述治疗肿瘤的药剂为光动力学治疗和化学动力学联用药剂。
[0016]可选地，所述药剂的剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂。
[0017]有益效果：本专利技术提供的可光控金属离子递送颗粒包括有机小分子配体和通过配位作用结合在所述有机小分子配体上的金属离子，所述有机小分子配体的化学结构式为：其中R为甲基、乙基和苄基中的一种；所述金属离子为铜离子或亚铜离子。本专利技术中的有机小分子配体可以保持金属离子价态稳定，并通过纳米自组装技术将金属离子递送到肿瘤部位；此外，有机小分子配体还兼具光敏剂的功能，可以实现先光动力治疗再化学动力学治疗的目的，因此可实现肿瘤部位的精准光控释放离子，减少全身毒性；这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。本专利技术上述的可光控金属离子递送颗粒合成方法简单，合成条件不苛刻，操作方便，可以用于大规模生产。
附图说明
[0018]图1为本专利技术一种可光控金属离子递送颗粒的制备方法流程图。
[0019]图2a为结合亚铜离子的递送系统自组装形成纳米颗粒(LC1)的透射电镜图及对应的水合粒径图。
[0020]图2b为结合铜离子的递送系统自组装形成纳米颗粒(LC2)的透射电镜图及对应的水合粒径图。
[0021]图3a为离子递送系统结合亚铜离子自组装形成纳米颗粒前后的紫外吸收谱变化图。
[0022]图3b为离子递送系统结合铜离子自组装形成纳米颗粒前后的紫外吸收谱变化图。
[0023]图4为离子递送系统结合两种不同价态铜离子的X
‑
射线光电子能谱图，其中a为结合亚铜离子的X
‑
射线光电子能谱图；b为结合铜离子的X
‑
射线光电子能谱图；c为两种纳米颗粒的X
‑
射线光电子能谱局部放大的对比图。
[0024]图5为结合不同价态铜离子的递送系统的光动力效果评价图。
[0025]图6a为两种价态铜离子递送系统产生羟基自由基的效率图。
[0026]图6b为LC1在不同功率的660nm激光照射下产生羟基自由基的效率图。
[0027]图6c为不同浓度LC1产生羟基自由基的效率图。
[0028]图7为电子顺磁共振谱检测LC1、LC2产生的羟基自由基和单线态氧
[0029]图8为LC1、LC2分别与4T1细胞孵育后的细胞存活率变化图。
[0030]图9中a
‑
b为LC1、LC2在荷瘤小鼠体内的荧光成像随时间变化过程图；图9中c
‑
d为LC1、LC2在荷瘤小鼠体内的光声成像随时间变化过程图。
[0031]图10中a为LC1、LC2在4T1荷瘤小鼠模型上的治疗效果评价图；b为治疗结束后小鼠肿瘤重量统计图；c为小鼠各治疗组在治疗期间的体重变化图。
具体实施方式
[0032]本专利技术提供一种可光控金属离子递送颗粒及其制备方法与应用，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0033]研究发现，含氮有机配体与铜离子形成稳定配合物后可以保护其价态稳定，有望实现Cu
+
在递送过程中的稳定性。此外，肿瘤疗效监测常需要借助成像诊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可光控金属离子递送颗粒，其特征在于，包括有机小分子配体和通过配位作用结合在所述有机小分子配体上的金属离子，所述有机小分子配体的化学结构式为：其中R为甲基、乙基和苄基中的一种；所述金属离子为铜离子或亚铜离子。2.根据权利要求1所述可光控金属离子递送颗粒，其特征在于，所述可光控金属离子递送颗粒的水合粒径为100
‑
200nm。3.一种如权利要求1
‑
2任一所述可光控金属离子递送颗粒的制备方法，其特征在于，包括步骤：将有机小分子配体溶于有机相中，加入金属离子混匀，再加入两亲性聚乙二醇类化合物进行第一预定时间的超声处理，得到反应产物；向所述反应产物中加入超纯水后进行第二预定时间的超声处理，之后依次进行旋转蒸发、过膜、超滤离心以及水洗处理，得到所述可光控金属离子递送颗粒。4.根据权利要求3所述可光控金属离子递送颗粒的制备方法，其特征在于，所述有机相为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种。5.根据权利要求3所述可光控金属离子递送...

【专利技术属性】
技术研发人员：林静，唐祁南，黄鹏，贺婷，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：