化合物NGSC12在药物制备中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用，涉及肿瘤细胞耐药性治疗的技术领域。本发明专利技术所述NGSC12与紫杉醇联合用于制备逆转肿瘤紫杉醇耐药性的药物。研究发现，NGSC12能显著降低P

【技术实现步骤摘要】
化合物NGSC12在药物制备中的应用


[0001]本专利技术涉及一种NGSC12的新医药用途，具体涉及NGSC12在逆转肿瘤紫杉醇耐药性中的应用，属于肿瘤细胞耐药性治疗的


技术介绍

[0002]乳腺癌(BC)是最常见的癌症之一，流行病学统计显示，到2030年，全球BC的负担预计将增加60％，新增病例超过220万，而死亡病理将超过110万人。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的组织学亚型，其特点是对化疗的反应短，总体生存不良以及缺乏有效的靶向治疗方法，而非靶向性化疗是治疗的主要手段。当前乳腺癌的治疗策略包括手术切除，放射疗法，尤其是化学疗法。然而，对于三阴性乳腺癌患者，化学疗法和放射疗法会引起严重的副作用并降低患者的生活质量，同时长期的化疗药物和放疗使用会导致患者产生获得性耐药和放疗抵抗。紫杉醇是从红豆杉树皮中分离的一种二萜类化合物，可以通过作用于微管/微管蛋白系统而抑制细胞的正常分裂，诱导细胞凋亡，抑制包括三阴性乳腺癌在内的多种肿瘤进展，逐渐成为晚期三阴性乳腺癌以及不可切除性乳腺癌患者治疗的一线药物。但是，许多三阴性乳腺癌患者对紫杉醇初始化疗没有反应，或者在随后的治疗中发生获得性耐药和交叉耐药，导致临床患者预后较差，死亡率较高，因此，迫切需要开发用于三阴性乳腺癌的新疗法，增效剂或者辅助药物联合治疗以提高治愈率。
[0003]多项研究表明，P
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糖蛋白((P
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glycoprotein，P
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gp)的过表达是肿瘤细胞对紫杉醇产生耐药的最常见和最重要的因素之一。P
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gp是一种独特的ATP依赖性膜转运蛋白,在人体中存在两种P
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gp基因，即MDR1和MDR2，MDR2的功能尚未确定，MDR1的过表达往往导致肿瘤细胞产生耐药性。目前，临床上解决P
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gp过表达所采用的第一种方法是将P
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gp抑制剂与化疗药联用。虽然已经有三代P
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gp抑制剂，但是由于毒副作用较大，体内实验效果不好等原因，能用于临床且有效的少之又少。
[0004]氯硝柳胺是FDA批准的驱虫药，已被重新用于治疗各种疾病，包括病毒和微生物感染、糖尿病和帕金森氏病。氯硝柳胺可导致细胞质酸化，这在下调哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)和STAT3信号通路方面具有潜在作用。近年来的研究指出，氯硝柳胺可在多种人类恶性肿瘤中发挥良好的抗癌活性，例如，基于木聚糖
‑
硫辛酸偶联物的氧化还原敏感纳米粒可用于氯硝柳胺的靶向给药而在卵巢癌中发挥作用，以氯硝柳胺为基础改造而来的新型STAT3抑制剂可以增强化疗药物对结直肠癌的抗癌作用，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，氯硝柳胺可以通过重新激活蛋白磷酸酶肿瘤抑制因子2A(CDKN2A)而发挥抑癌活性。在本研究前期，药物化学课题组分析从氯硝柳胺(适用于抗肠蠕虫，也是一种活性较好的STAT3抑制剂，由于水溶性差、体内生物利用度低)进行结构优化合成JAK2/STAT3通路抑制剂NGSC12，其中文命名为：4
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氨磺酰苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯，其英文命名为：tert
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butyl4
‑
(4
‑
chloro
‑3‑
sulfamoylbenzamido)benzoate。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于寻找一种靶向JAK2/STAT3通路的肿瘤治疗新途径，提出了NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用。NGSC12降低耐药肿瘤细胞中耐药相关蛋白P
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gp(P糖蛋白)的表达，与抗癌药物联用可以逆转肿瘤耐药，从而大大提高疗效。
[0006]本专利技术提供了NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用，所述NGSC12与紫杉醇联合用于制备所述药物。
[0007]具体的，所述NGSC12用于抑制耐药性肿瘤细胞中的耐药蛋白P
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gp(P糖蛋白)表达。
[0008]其中，所述NGSC12逆转肿瘤细胞对紫杉醇产生的耐药性。
[0009]优选地，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等。
[0010]本专利技术还提供了一种药物组合物，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分由NGSC12和紫杉醇组成。
[0011]作为优选，所述的NGSC12和紫杉醇的摩尔比为10:0.1～50。
[0012]作为进一步的优选，所述的NGSC12在组合物中的浓度范围为300
‑
1300nM，所述紫杉醇在组合物中的浓度范围为100～700nM；作为最优选，所述的NGSC12在组合物中的浓度为700nM，所述的所述紫杉醇在组合物中的浓度范围为250nM。
[0013]经本专利技术对化疗耐药三阴性乳腺癌细胞(三阴性乳腺癌细胞为MDA
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MB
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231细胞，化疗药物为紫杉醇)的实验表明，NGSC12可以通过抑制P
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gp的表达上调和JAK2/STAT3通路的磷酸化抑制MDA
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MB
‑
231/DR细胞的体内外活性，逆转MDA
‑
MB
‑
231/DR的紫杉醇耐药。NGSC12与紫杉醇联用通过加速细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制细胞侵袭和迁移等方式改变化疗耐药的三阴性乳腺癌细胞生长。
附图说明
[0014]图1为耐药性三阴性乳腺癌细胞系的建立，其中((A)通过蛋白免疫印迹分析亲本细胞和耐药细胞株中JAK2/STAT3信号通路的磷酸化激活，(B)p
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JAK2/JAK2的定量分析，(C)p
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STAT3/STAT3的定量分析，(D)通过蛋白免疫印迹分析亲本细胞和耐药细胞株中P
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gp的表达。
[0015]图2为NGSC12对MDA
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MB
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231/DR细胞中JAK2/STAT3的激活与P
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gp表达的影响，其中(A)通过蛋白免疫印迹分析不同浓度的NGSC12(0～4μM)处理后MDA
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MB
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231/DR细胞中JAK2/STAT3信号通路的磷酸化激活，(B)JAK2/STAT3通路相关蛋白的定量分析，(C)通过蛋白免疫印迹分析不同浓度的NGSC12(0～4μM)处理后MDA
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MB
‑
231/DR细胞中P
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gp的表达，(D)P
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gp表达的定量分析。
[0016]图3为NGSC12对MDA
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231/DR细胞增殖和其凋亡的影响，其中(A)通过MTT检测NGSC12单独用药或者联合用药对MDA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗癌症；所述的癌症中的肿瘤细胞为耐药性肿瘤细胞；所述的NGSC12的结构式如下：2.根据权利要求1所述的NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的NGSC12或药物通过靶向JAK2/STAT3信号轴逆转耐药性肿瘤细胞耐药性。3.根据权利要求1所述的NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的NGSC12或药物用于抑制耐药性肿瘤细胞中的耐药蛋白P
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gp表达。4.根据权利要求1～3任一项所述的NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述NGSC12或药物用于克服肿瘤细胞对紫杉醇产生的耐药性。5.根据权利要求4所述的NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用，其特征在于，所针对的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学宝，叶发青，岳卫霞，郑楠，鲁颖，孙豆豆，韩怿农，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：