一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用。本发明专利技术三氟甲基试剂的结构式如式I所示。本发明专利技术以二苯基三氟甲基膦和碘甲烷作为原料，在有机溶剂中通过加热进行加成反应，制备三氟甲基化试剂。该方法工艺简便、产率高且可以十克级大量制备，更重要的是该三氟甲基化试剂可以作为自由基以及亲核试剂应用于自由基加成反应中和简单的亲核加成反应中，制备不同种类的三氟甲基化产物，具有重要的应用价值。值。值。

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用


[0001]本专利技术属于重要有机化学试剂合成以及应用领域，具体涉及一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用。

技术介绍

[0002]氟元素已成为药物化学与材料科学中的“魔术元素”，30
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40％的农药以及20
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30％的药物中均含有至少一个氟原子。尽管氟是地壳中含量最高的卤素，但是含氟的天然产物在自然界中十分稀少，因此发展新型的含氟试剂以及不同的氟化方法，将氟原子以及含氟基团简单有效的引入有机分子中一直是化学家研究的热点。三氟甲基作为一类重要的含氟基团，因其具有良好的代谢稳定性、高脂溶性、高电负性和生物利用度使得它在药物研发和生物活性分子中有着广泛的应用。目前，超过65种含有三氟甲基取代基的药物已被FDA批准。例如，用于治疗关节炎以及急性疼痛的药物塞来昔布(Celecoxib)，特立氟胺(Teriflunomide)可用于治疗多发性硬化症，洛米他派(Lomitapide)可用于治疗纯合性家族性高胆固醇血症，普纳替尼(Ponatinib)可用于治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体急性淋巴细胞白血病，瑞格非尼(Regorafenib)可用于治疗原发性肝癌、结直肠癌以及原发性肝癌。
[0003][0004]鉴于三氟甲基的重要性，开发有效的三氟甲基化试剂，并将其成功应用于多种有机分子的三氟甲基化中变的尤为重要且引人关注。世界上很多化学家都致力于三氟甲基化相关课题的研究中。简单分子的三氟甲基化反应通常利用苛刻的反应条件以及刺激性试剂(例如HF,F2,SF4)通过分子中活化甲基的氟化反应实现(Caron,S.Org.Process Res.Dev.2020,24,470
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480)。除此之外，向目标化合物引入三氟甲基的方法主要有两种，一种是利用三氟甲基试剂，包括亲电、亲核以及自由基三氟甲基化试剂；另一种是三氟甲基合
成砌块法，利用有机反应将具有三氟甲基的分子直接引入目标产物中。三氟甲基试剂可以在反应的任何过程将三氟甲基基团引入有机分子中，因此不断开发新颖高效的三氟甲基试剂，成为化学家研究的热点。目前，已有五种三氟甲基化试剂被开发且得到了较好的应用。中科院上海有机所陈庆云院士发展了含有FSO2CF2COOMe这类结构的亲核性及自由基性的三氟甲基试剂，该型试剂反应的效果良好，且成本较低，已被广泛用于各类三氟甲基化合物的合成当中(C.Liu,Q.
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Y,Chen.Eur.J.Org.Chem.2005,2005,3680；G.Zhao,H.Wu,Z.Xiao,Q.
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Y,Chen,C.Liu.RSC Adv.2016,6,50250)。Ruppert
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Prakash试剂，即TMSCF3，是目前应用最为广泛的三氟甲基化试剂之一(L.Ruppert,K.Schlich,W.Volbach.Tetrahedron Lett.1984,25,2195；G.K.S.Prakash,P.V.Jog,P.T.D.Batamack,G.A.Olah.Science 2012,338,1324.)。Ruppert
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Prakash试剂作为亲核的三氟甲基试剂，能够与醛，酮等羰基化合物以及含有杂原子(S)的底物反应得到相应的三氟甲基产物，同时，也可以在氧化剂的存在下，作为自由基三氟甲基试剂与底物发生自由基偶联反应。Umemoto试剂作为一种亲电性的三氟甲基试剂，稳定且操作简单，实现了不同类型底物的亲电三氟甲基化反应(T.Umemoto,S.Ishihara.Tetrahedron Lett.1990,31,3579.)。Togni等人以邻碘苯甲酸为基础，通过氧化制备了高碘型的亲电三氟甲基试剂，使亲电的三氟甲基化反应更为简便高效(P.Eisenberger,S.Gischig,A.Togni.Chem.
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Eur.J.2006,12,2579；J.Charpentier,N.Fr
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h,A.Togni.Chem.Rev.2015,115,650；V.E.Pietrasiak,R.Schwenk,A.Togni.J.Org.Chem.2013,78,6763.)。CF3SO2Na又被成为Langlois试剂，是一种自由基三氟甲基化试剂，具有易制备，易存储以及生产成本低等优点，被广泛用于三氟甲基化自由基反应中(C.Zhang.Adv.Synth.Catal.2014,356,2895.)。
[0005]鉴于三氟甲基试剂的重要用途，过去的几十年中有很多文献和专利报道了利用三氟甲基试剂制备不同种类三氟甲基取代化合物的方法，开发新颖高效的三氟甲基试剂并将其应用于具有生物活性的化合物合成中是当前热门课题之一。

技术实现思路

[0006]为了进一步促进三氟甲基化试剂的发展，为有机合成和新药研发提供更多可使用的试剂和方法，本专利技术的目的是提供一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用，该三氟甲基试剂合成方法简单，可应用于自由基三氟甲基化反应中和亲核三氟甲基化反应中制备不同种类的三氟甲基化产物。
[0007]具体而言，第一方面，本专利技术提供的三氟甲基试剂(即三氟甲基二苯基甲基碘化膦)，其结构式如式I所示，
[0008][0009]第二方面，本专利技术提供了式Ⅰ所示化合物(即三氟甲基二苯基甲基碘化膦)的合成方法，包括如下步骤：
[0010]式II所示二苯基三氟甲基膦和碘甲烷在有机溶剂中经加成反应，得到式I所示化合物；
[0011][0012]上述的合成方法中，式II所示二苯基三氟甲基膦与所述碘甲烷的投料摩尔比可为1:2～1:4，具体可为1:2。
[0013]上述的合成方法中，所述加成反应的温度可为60～120℃，时间可为24～48小时，具体可在60℃下反应48小时，100℃下反应36小时或120℃下反应24小时。
[0014]上述的合成方法中，所述有机溶剂可选自甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2
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二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮和乙腈中的至少一种。
[0015]第三方面，本专利技术提供了式I所示化合物在作为自由基三氟甲基试剂或亲核性三氟甲基试剂制备三氟甲基化产物中的应用。
[0016]第四方面，本专利技术提供了式VI所示化合物(即具有三氟甲基基团的氧化吲哚化合物)或式VII所示化合物(即具有三氟甲基基团的烯胺化合物)或式VIII所示化合物(即具有三氟甲基基团的异喹啉二酮化合物)的制备方法，包括如下步骤：
[0017]在可见光照射的条件下，式I所示化合物与式III所示烯酰胺或式IV所示烯胺或式V所示丙烯酰苯甲酰胺在有机溶剂中经自由基加成反应，得到式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物；
[0018][0019][0020]上述的制备方法中，式I所示化合物与式III所示烯酰胺的投料摩尔比可为1.5:1～3:1，具体可为2:1；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，2.式I所示化合物的合成方法，包括如下步骤：式II所示二苯基三氟甲基膦和碘甲烷在有机溶剂中经加成反应，得到式I所示化合物；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：式II所示二苯基三氟甲基膦与所述碘甲烷的投料摩尔比为1:2～1:4；和/或，所述加成反应的温度为60～120℃，时间为24～48小时；和/或，所述有机溶剂选自甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的至少一种。4.式I所示化合物在作为自由基三氟甲基试剂或亲核性三氟甲基试剂制备三氟甲基化产物中的应用。5.式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在可见光照射的条件下，式I所示化合物与式III所示烯酰胺或式IV所示烯胺或式V所示丙烯酰苯甲酰胺在有机溶剂中经自由基加成反应，得到式VI所示化合物或式VII所示化合物或式VIII所示化合物；II所示化合物；6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：式I所示化合物与式III所示烯酰胺的投料
摩尔比为1.5:1～3:1；式I所示化合物与式IV所示烯胺的投料摩尔比为1.5:1～3:1；式I所示化合物与式V所示丙烯酰苯甲酰胺的投料摩尔比为1.5:1～3:1；和/或，所述有机溶剂均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N，N
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二甲基甲酰胺和N，N
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈祥雨，刘强，汪志祥，
申请(专利权)人：中国科学院大学，
类型：发明
国别省市：