一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，所述注射剂主要由以下重量配比的组分成分制成：阿加曲班1份、氢氧化钠0.1

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体为一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法。

技术介绍

[0002]脑梗死又称脑梗塞，又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke)，是指因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑梗死的临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等，脑梗死占全部脑卒中的80％，脑卒中发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多，是威胁人类健康的三大疾病之一。《中国脑卒中防治报告》数据显示，脑卒中在中国为第一位死亡原因，且患病率呈上升趋势。随着人口老龄化和各种危险因素的增加，缺血性卒中所占比例会越来越大。由于缺血性卒中的致残率复发率比出血性卒中更高。因此，预防和治疗缺血性卒中应该成为卒中防治的重点。
[0003]脑梗死属于神经内科的细分学科，常规治疗过程中通常采用抗凝治疗，凝血酶在凝血和血小板活化过程中起到较为关键的作用，脑梗死的治疗主要是对凝血酶进行抑制，肝素是最早的血浆凝血系统抑制剂，在临床中使用广泛，但是肝素对已凝血的血块没有作用，并且其能被血小板因子IV和肝素酶灭活出现肝素诱导的血小板减少，可出现血栓栓塞导致普通肝素的应用安全性降低，因此开发直接凝血酶抑制剂成为研究的热点，直接凝血酶抑制剂的抑制作用不依赖于体内的抗凝血酶，药理活性强，凝血效果更加优越，能够代替水蛭素、比伐卢定。
[0004]阿加曲班是日本三菱化学研究所研究合成的抗血栓药物，化学名称为(2R，4R)
‑4‑
甲基
‑1‑
[N
‑
((R，S)
‑3‑
甲基
‑
1，2，3，4
‑
四氢
‑8‑
喹啉磺酰基)
‑
L
‑
精氨酰基]‑2‑
哌啶羧酸，结构式为：
[0005][0006]阿加曲班作为治疗缺血性脑卒中的新型抗凝药物，是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，不但可以灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，在治疗缺血性脑卒中的同时不会因影响体内正常凝血功能而导致其他出血并发症。具有与凝血酶结合的速度快，能直接进入到血栓内部，停药后恢复快、无依赖性等优点。
[0007]阿加曲班在水中具有较差的溶解性，因此不适合制成包含高浓度阿加班曲的注射剂。美国专利US5214052通过将阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖类的溶出介质中来解决这一问题。中国专利CN101516370A提供了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂制成即可给药型可注射剂型。然而上述方法制备的阿加班曲注射剂，在长期放置过程中不稳定，影响了药物的临床应用
[0008]专利CN102366410(公布日2012年03月07日)公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，脂质体由鞘髓磷脂、十八胺、吐温80制成，该方案制备方法相对复杂，不适合大规模化生产。
[0009]因此急需要一种制备方法简单，包封率高，治疗效果好的阿加曲班脂质体注射液，提升阿加曲班在注射液中的水溶性，提升产品的溶出度和稳定性，同时解决山梨醇、乙醇等有机溶剂对人体的损伤。

技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，通过构建合适的脂质体体系，通过探索脂质体的成分和各组分配比，惊奇的发现在特定的磷脂以及胆固醇的成分和配比下脂质体可以将阿加曲班活性成分有效的包覆，显著增强阿加曲班在溶液中的溶解度，同时依托特定脂质体的使用减少有机溶液的使用，提升注射液的毒性，解决传统阿加曲班注射液的肾毒性难题，具体的本专利技术采用如下技术方案：
[0011]本专利技术公开一种阿加曲班脂质体注射剂，其主要由以下重量配比的组分成分制成：
[0012][0013][0014]所述磷脂为大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸中的一种。
[0015]磷脂是制备脂质体的基础材料，常用的有天然磷脂和合成磷脂，磷脂的种类众多，在选择过程中综合考虑的因素较多，如何从众多磷脂中选择出合适的磷脂是制备脂质体的关键，通过反复的实验发现制备阿加曲班脂质体选用大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸效果最好，其中尤其以培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂的效果最好。
[0016]进一步优选的，所述各组分由以下重量配比的组分成分制成：
[0017][0018]进一步优选的，所述脂质体注射剂还包括渗透压调节剂和缓冲溶液，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或几种，所述缓冲溶液选自pH为6.0
‑
7.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
[0019]进一步优选的，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与大豆卵磷脂的重量比为3:1
‑
6:1，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与吐温80的重量比为3:2
‑
6:1。
[0020]进一步优选的，所述阿加曲班脂质体注射剂的规格为20ml注射液体积∶10mg阿加曲班重量。
[0021]本专利技术还公开了一种制备阿加曲班脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
[0022]1)将处方量的磷脂、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于缓冲溶液中，得空白脂质体；
[0023]2)将空白脂质蒸汽灭菌后超声处理；
[0024]3)将阿加曲班和氢氧化钠混合溶于水，将灭菌处理后的空白脂质体保温，在搅拌下缓慢加入阿加曲班的水溶液，继续保温10
‑
15min，加入渗透压调节剂溶液，混匀，即得阿加曲班脂质体注射液。
[0025]进一步优选的，上述步骤3)中空白脂质体的保温温度为65
‑
75℃。
[0026]本专利技术还公开了通过本专利技术的组分方案和制备方法得到的阿加曲班脂质体注射剂在制备用于治疗脑梗死疾病药物中的用途。
[0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]1)通过筛选合适的脂质体，通过脂质体的包覆显著提升阿加曲班在水溶液中的溶解度，同时提升活性组分的包封率，产品溶出度显著提升。
[0029]2)通过选择合适的制剂组成成分，降低产品中杂质的含量，显著提升阿加曲班注射液的稳定性，延长注射液产品的货架期，同时显著降低注射液产品的毒性。
[0030]3)提供一种制备方法简单的阿加曲班注射液，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落在申请所附权利要求书所限定的范围。
[0032]本专利技术采用的阿加曲班由山东新时代药业有限公司提供，氢氧化钠为药用级别，市售；培化磷脂酰乙醇(DSPE
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班脂质体注射剂，所述注射剂主要由以下重量配比的组分成分制成：所述磷脂为大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸中的一种。2.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，其中各组分由以下重量配比的组分成分制成：3.根据权利要求1
‑
2所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，所述脂质体注射剂还包括渗透压调节剂和缓冲溶液，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或几种，所述缓冲溶液选自pH为6.0
‑
7.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇的重量比为3:1
‑
6:1，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与吐温80的重量比为3:2
‑
6:1。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴江，赵伟，李元森，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：