用于制备BTK抑制剂的方法和中间体技术

披露了一种用于制备某些中间体的方法，例如用于制备具有式(I)的化合物的方法，其中R1、R2、和X1如在说明书中所定义，并且该中间体和方法可用于在制备BTK抑制剂，如依鲁替尼中使用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备BTK抑制剂的方法和中间体


[0001]本专利技术涉及合成程序和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼(ibrutinib)。

技术介绍

[0002]依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1
‑
[(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶
‑1‑
基]丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。
[0003]Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的应答中起到了重要的作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调控因子(Kurosaki，Curr Op Imm[免疫学新见]，2000，276本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中R1代表氮保护基团；R2代表氢或芳基(例如苯基)；X1代表选自离去基团(例如卤基、
‑
O
‑
Y1等)和
‑
N(R3)R4的取代基；Y1代表氢或砜(例如
‑
S(O)2‑
R
x
，其中R
x
可以代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1‑3烷基，或任选地被一个或多个选自卤基和C1‑3烷基的取代基取代的芳基(例如苯基)，C1‑3烷基本身可以任选地被一个或多个氟原子取代)，并且因此当X1代表
‑
O
‑
Y1时，可以形成磺酸酯基团，例如X1可以代表甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；R3和R4中至少一个代表氮保护基团，并且另一个代表氢、或独立的氮保护基团；该方法包括使具有式(II)的化合物其中R1、R2和X1如上文所定义，在氧化剂(例如氧源，例如空气，以及特别地，空气中的O2)和铜基催化剂存在下进行反应。2.如权利要求1所述的方法，其中该反应在铜基催化剂和空气(O2)的存在下进行。3.如权利要求2所述的化合物，其中该使用的催化剂包括Cu(OAc)2或CuBr。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中：X1代表卤基(例如氯)或
‑
O
‑
Y1；并且/或者
Y1代表氢；并且/或者R2代表苯基(未经取代的；因此形成依鲁替尼中含有的适当的取代基)。5.一种如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(II)的化合物通过以下进行制备：使具有式(III)的化合物、或其盐，其中R1和X1如上文所定义，与具有式(IV)的化合物、或其盐，其中R2如所定义并且X2代表卤基基团，在有机锂碱存在下进行反应。6.如权利要求5所述的方法，其中该具有式(III)的化合物通过以下进行制备：在亲核性芳香取代反应条件下，使具...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：