细胞穿透肽及其制备和使用方法技术

本文公开了具有作为细胞穿透肽的活性的化合物。在一些实例中，所述化合物可以包含细胞穿透肽部分和货物部分。所述货物部分可以包含一个或多个可检测部分、一个或多个治疗部分、一个或多个靶向部分或其任意组合。在一些实例中，所述细胞穿透肽部分为环状。在一些实例中，所述细胞穿透肽部分和货物部分一起为环状。在一些实例中，所述细胞穿透肽部分为环状，并且所述货物部分附接到环状细胞穿透性肽部分结构。在一些实例中，所述货物部分为环状，并且所述细胞穿透肽部分为环状，并且它们一起形成稠合双环体系。成稠合双环体系。成稠合双环体系。

【技术实现步骤摘要】
细胞穿透肽及其制备和使用方法
[0001]本申请是申请号为201580034608.9、申请日为2015年5月21日、 专利技术名称为“细胞穿透肽及其制备和使用方法”的申请的分案申请。
[0002]背景
[0003][0004][0005]质膜是药物(尤其是生物制品例如肽、蛋白质和核酸)开发中的 一个主要挑战。破坏膜屏障并将生物制品递送到细胞中的一个潜在策 略是将生物制剂与“细胞穿透肽(CPP)”相连。尽管进行了三十年 的研究，CPP活性的根本基础仍不清楚。经由内吞作用进入细胞的 CPP必须从内吞囊泡排出以到达细胞质。遗憾的是，内体膜已被证实 是通过这些CPP进行细胞质递送的重要屏障；通常可忽略部分的肽 逃逸到细胞内部(El
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Sayed，A等，AAPS J.，2009,11,13
‑
22；Varkouhi， AK等，J.Controlled Release，2011,151,220
‑
228；Appelbaum，JS等， Chem.Biol.，2012,19,819
‑
830)。因此需要可用于将试剂递送至各种 细胞类型的新型细胞穿透肽和包含此类肽的组合物。本文公开的组合 物和方法解决了这些及其它需要。
[0006]概述
[0007]本文公开了具有作为细胞穿透肽的活性的化合物。在一些实例 中，所述化合物可包含细胞穿透肽部分和货物部分(cargo moiety)。 货物部分可包含一个或多个可检测部分、一个或多个治疗部分、一个 或多个靶向部分或其任意组合。
[0008]在一些实例中，所述细胞穿透肽部分为环状。在一些实例中，细 胞穿透肽部分和货物部分一起为环状；本文中将其称为“环内”构型。 在一些实例中，细胞穿透肽部分为环状，并且货物部分附接到环状细 胞穿透性肽部分结构；在本文中将其称为“环外”构型。在一些实例 中，货物部分为环状，并且细胞穿透肽部分为环状，并且它们一起形 成稠合双环体系；在本文中将其称为“双环”构型。
[0009]在一些实例中，化合物可以具有式I：
[0010][0011]其中，AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8和AA
9 (即，AA1‑
AA9)各自独立地为氨基酸；并且m、n和p独立地选自 0和1。在式I的另一些实例中，可以有超过9个氨基酸，使得当m 和p为1时，n为2或更大。这些较大的肽以本文中的各式公开，例 如IA、II、IIa、IIb和IIc。在一些实例中，三个或更多个氨基酸是精 氨酸，并且一个或多个是苯丙氨酸。在另一些实例中，一个或多个氨 基酸是萘基丙氨酸或色氨酸。
[0012]在一些实例中，所述细胞穿透肽部分为环状，并且化合物可以是 式Ia化合物：
[0013][0014]其中AA1‑
AA9、m、n和p如式I中所定义，并且其中曲线表示 共价键。
[0015]在一些实例中，所述化合物还包含货物部分，且所述化合物可具 有式II：
[0016][0017]其中所述货物部分可包含可检测部分、治疗部分、靶向部分或其 组合，且AA1‑
AA9、m、n和p如式I中所定义。
[0018]在一些实例中，细胞穿透肽部分和货物部分一起为环状，并且化 合物具有式IIa：
[0019][0020]其中所述货物部分如式II中所定义，且AA1‑
AA9、m、n和p如 式I中所定义。
[0021]在一些实例中，细胞穿透肽部分为环状，并且货物部分附接至环 状细胞穿透肽部分结构，并且化合物具有式IIb：
[0022][0023]其中货物部分如式II所定义，且AA1‑
AA9、m、n和p如式I中 所定义。
[0024]在一些实例中，货物部分为环状，并且细胞穿透肽部分为环状， 货物部分与细胞穿透肽部分一起形成稠合双环体系，化合物具有式 IIc：
[0025][0026]其中货物部分如式II所定义，且AA1‑
AA9、m、n和p如式I中 所定义。
[0027]所述氨基酸可以通过肽键偶联。所述氨基酸可以在氨基、羧酸酯 基团或侧链处偶
联至货物部分。
[0028]在一些实例中，至少一个氨基酸包括萘基丙氨酸或其类似物或衍 生物。在一些实例中，至少三个氨基酸独立地包括精氨酸或其类似物 或衍生物。在一些实例中，至少一个氨基酸包括苯丙氨酸或其类似物 或衍生物。在一些实例中，至少一个氨基酸包含谷氨酰胺或其类似物 或衍生物。
[0029]在一些实例中，细胞穿透肽部分可以是SEQ ID NO：1至SEQ IDNO：90中的任一个。在一些实例中，细胞穿透肽部分可以是SEQ IDNO：1至SEQ ID NO：90中任一个的变体。
[0030]货物部分可以包括任何感兴趣的货物，例如接头部分、可检测部 分、治疗部分、靶向部分等，或其任意组合。
[0031]货物部分可以在细胞穿透肽部分的任意氨基酸的氨基、羧酸酯基 或侧链上连接到细胞穿透肽部分(例如，在氨基、羧酸酯基或侧链或 AA1‑
AA9中的任一个)。
[0032]在一些实例中，治疗部分包含靶向部分。靶向部分可以包含，例 如，可以靶向一个或多个酶结构域的氨基酸序列。在一些实例中，靶 向部分可包含针对蛋白质的抑制剂，其可在疾病例如癌症、囊性纤维 化、糖尿病、肥胖症或其组合中起作用。在一些实例中，治疗部分可 包含可用作针对Ras(例如K
‑
Ras)、PTP1B、Pin1、Grb2 SH2、CALPDZ等或其组合的抑制剂的靶向部分。
[0033]本文还公开了包含本文所述的化合物的组合物。本文还公开了所 公开的化合物的药学上可接受的盐和前药。
[0034]本文还提供了本文所述的化合物或组合物的使用方法。本文还提 供了用于在有此需要的受试者中治疗疾病或病状的方法，该方法包括 向受试者施用有效量的本文所述的任意化合物或组合物。
[0035]本文还提供了治疗、预防或改善受试者的癌症的方法。所述方法 包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物 或其药学上可接受的盐。本文所述的治疗或预防癌症的方法还可包括 用一种或多种另外的试剂(例如，抗癌剂或电离辐射)进行治疗。
[0036]本文还描述了杀死受试者中的肿瘤细胞的方法。该方法包括使肿 瘤细胞与有效量的本文所述的化合物或组合物接触，并且任选地包括 用有效量的电离辐射辐照肿瘤细胞的步骤。另外，本文提供了肿瘤放 射治疗的方法。所述方法包括使肿瘤细胞与有效量的本文所述的化合 物或组合物接触，并用有效量的电离辐射辐照肿瘤。
[0037]在治疗、预防或改善受试者的癌症或肿瘤的治疗方法的一些实例 中，施用至受试者的化合物或组合物可包含治疗部分，其可包含可用 作针对Ras(例如，K
‑
Ras)、PTP1B、Pin1、Grb2 SH2或其组合的抑 制剂的靶向部分。
[0038]所公开的主题还涉及用于治疗患有代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的细胞穿透肽化合物：其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8和AA9各自独立地为氨基酸；并且m、n和p独立地选自0和1，其中所述氨基酸中的三个或更多个是精氨酸。2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物。3.一种用于在有此需要的受试者中治疗疾病或病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1
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2中任一项所述的化合物或组合物。4.一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1
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2中任一项所述的化合物或组合物。5.一种在受试者中杀死肿瘤细胞的方法，其包括：使所述肿瘤细胞与有效量的根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：恩特拉达治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：