8,9-二氢大麻二酚化合物的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗或减轻癫痫发作的方法，该方法包含本文所述的化合物。该方法包含本文所述的化合物。该方法包含本文所述的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】8,9
‑
二氢大麻二酚化合物的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年3月8日提交的美国临时申请第62/815,735号的优先权，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]治疗干预和药物滥用之间可能存在细微的差别，可能没有比草本大麻及其产品更好的例子了。涉及大麻的疗法一直是治疗某些难治性癫痫病例的最后手段，这也是大麻合法化的最有力的医学理由之一。为了规避Δ9‑
四氢大麻酚(THC)的催眠作用，一些研究集中在其不太令人沉醉的大麻二酚(CBD)异构体上。但是，与所有天然大麻素一样，CBD是大多数国家/地区的受控物质，并且可以使用普通化学品轻松将其转化为THC。CBD的替代品包括8,9
‑
二氢大麻二酚(H2CBD)及其类似物。H2CBD是一种完全合成的CBD类似物，由廉价的非大麻衍生化合物制备而成。研究发现，H2CBD在减少戊四唑诱发的大鼠癫痫发作次数和严重程度方面的效果与CBD相当。最后，H2CBD不能通过任何合理的合成途径转化为THC，因此可以自由销售而不存在滥用可能性。
[0004]目前围绕植物大麻素(即天然存在于大麻植物(Cannabis spp.)中的化合物)治疗各种医学病症的可能性开展了大量研究活动，这些病症包括焦虑、青光眼、癫痫、痉挛、炎症、神经退行性疾病、情感障碍，甚至癌症。然而，围绕大麻素治疗潜力的机会与一系列缺点进行权衡，包括对健康的不利影响、滥用的可能性、认知和运动障碍、精神障碍、法律问题以及大麻种植对环境的影响。除此之外，草本大麻已被证明含有超过500种化学实体，包括大约100种大麻素以及各种其他萜烯、酚类、黄酮类、脂质和类固醇，其毒性和致突变性在很大程度上尚未得到探索。在大麻中存在的两种主要大麻素，即Δ9‑
四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中，有害作用(中毒、共济失调、心动过速、嗜睡、口干和吞咽过多)主要归因于前者，出于该原因，CBD经常被挑选出来进行药理学研究。
[0005]CBD是从大麻植物中提取而来的。可能存在一系列杂质，并且人们越来越担心农药污染，尤其是在当前非常不规律的气候下。即使销售纯CBD，专门将CBD化学转化为THC在技术上也是微不足道的。如果CBD变得可自由获得，这可能会导致类似于伪麻黄碱到甲基苯丙胺的“甲基实验室”现象的文化，除了“哈希实验室(hash labs)”会涉及逻辑上简单得多的化学转化。纯THC，不含CBD以对抗其精神作用，是一种潜在的危险药物。从大麻中提取CBD的一个附带责任是大麻的种植，在大量用水和杀虫剂/除草剂污水负担方面具有潜在的环境影响。大麻合法化也将不可避免地导致使用不旨在管理潜在环境破坏的方法来进行私人种植。最后，大麻合法化对医疗保健系统的可能影响可能是相当大的，这在美国最近在意外伤害、儿童无意摄入大麻食品和生殖健康方面进行强调。
[0006]在大麻的潜在治疗适应症中，可以认为其最引人注目的用途是作为抗癫痫药。癫痫是对一系列以反复的、不可预测的癫痫发作为特征的疾病的统称，其后果往往对生活质量产生深远的影响。历史和传闻证据，以及大量记录了大麻在治疗难治性癫痫病例的实际独特功效的案例研究，导致强烈支持大麻合法化。支持CBD作为抗癫痫药的治疗潜力的临床
数据虽然令人鼓舞，但在研究数量和所涉及的对象方面是有限的。另一方面，CBD和THC在癫痫发作的急性动物模型中具有广泛的抗惊厥活性的临床前证据。
[0007]H2CBD的一个优点是，尽管它与CBD相似，但它不存在于大麻提取物中，因此不是一种受控物质。也许更重要的是，与CBD本身形成鲜明对比的是，没有合理的合成路线将H2CBD转化为THC，因为H2CBD缺乏使CBD转化为THC的双键。虽然H2CBD已由天然CBD制备，但H2CBD也可以通过高效、全合成的方法制备，以避免成为任何列入清单物质的中间体，从而也避免了必须种植大麻以供应H2CBD。需要的是H2CBD的类似物以及使用这些化合物治疗癫痫和其他病症的方法。令人惊讶的是，本专利技术满足了这一需求和其他需求。
[0008]专利技术概述
[0009]在一个实施方式中，本专利技术提供了一种治疗或减轻癫痫发作的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]不会对受试者产生催眠作用，从而治疗癫痫发作，其中：n为1或2；R
1a
和R
1d
各自独立地为
‑
CO2R
1e
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基，其中R
1a
或R
1d
的至少一个为甲基或异丙基；R
1b
和R
1c
各自独立地为氢或氧；或者，当R
1b
为氧时，R
1b
与R
1a
及它们相连的原子结合形成环氧化物环；或者，R
1b
与R
1d
及它们相连的原子结合形成C4‑8环烷基，其中所述环烷基被1
‑
3个R
1e
基团取代；R
1e
为H、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2a
为
‑
OR
2f
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2b
和R
2c
各自独立地为氢、卤素、
‑
OR
2f
或
‑
NR
2f
R
2g
；R
2d
和R
2e
各自独立地为
‑
OH、
‑
OC(O)R
2f
、
‑
OR
2f
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；或者，R
2d
和R
1a
与它们相连的原子结合形成C6‑
12
杂环烷基；或者，R
2d
和R
1b
与它们相连的原子结合形成C5‑
12
杂环烷基；R
2f
和R
2g
各自独立地为氢、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；虚线a、b和c各自独立地为无或化学键，其中当n为2时，虚线a为无，其中当R
1b
为氧且不与R
1a
结合形成环氧化物环时，虚线b为化学键，其中当R
1c
为氧时，虚线c为化学键；以及虚线圈d为无或为1、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或减轻癫痫发作的方法，包括向有此需要的对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：而不会在对象中引起催眠作用，从而治疗癫痫发作，其中：n为1或2；R
1a
和R
1d
各自独立地为
‑
CO2R
1e
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基，其中R
1a
或R
1d
的至少一个为甲基或异丙基；R
1b
和R
1c
各自独立地为氢或氧；或者，当R
1b
为氧时，R
1b
与R
1a
及它们相连的原子结合形成环氧化物环；或者，R
1b
与R
1d
及它们相连的原子结合形成C4‑8环烷基，其中所述环烷基被1
‑
3个R
1e
基团取代；R
1e
为H、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2a
为
–
OR
2f
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2b
和R
2c
各自独立地为氢、卤素、
‑
OR
2f
或
‑
NR
2f
R
2g
；R
2d
和R
2e
各自独立地为
‑
OH、
‑
OC(O)R
2f
、
‑
OR
2f
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；或者，R
2d
和R
1a
与它们相连的原子结合形成C6‑
12
杂环烷基；或者，R
2d
和R
1b
与它们相连的原子结合形成C5‑
12
杂环烷基；R
2f
和R
2g
各自独立地为氢、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；虚线a、b和c各自独立地为无或化学键，其中当n为2时，虚线a为无，其中当R
1b
为氧且不与R
1a
结合形成环氧化物环时，虚线b为化学键，其中当R
1c
为氧时，虚线c为化学键；以及虚线圈d为无或为1、2或3个化学键。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n为1或2；R
1a
和R
1d
各自独立地为
‑
CO2R
1e
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基，其中R
1a
或R
1d
的至少一个为甲基或异丙基；R
1b
和R
1c
各自独立地为氢或氧；或者，当R
1b
为氧时，R
1b
与R
1a
及它们相连的原子结合形成环氧化物环；或者，R
1b
与R
1d
及它们相连的原子结合形成C4‑8环烷基，其中所述环烷基被1
‑
3个R
1e
基团取代；R
1e
为H、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2a
为
–
OR
2f
、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；R
2b
和R
2c
各自独立地为氢、卤素、
‑
OR
2f
或
‑
NR
2f
R
2g
；R
2d
和R
2e
各自独立地为
‑
OH、
‑
OC(O)R
2f
、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；
R
2f
和R
2g
各自独立地为氢、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基或C2‑
20
炔基；虚线a、b和c各自独立地为无或化学键，其中当n...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：