PD-1/PD-L1拮抗剂在抗癫痫上的应用制造技术

本发明专利技术涉及PD

【技术实现步骤摘要】
PD
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1/PD
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L1拮抗剂在抗癫痫上的应用


[0001]本专利技术涉及一种PD
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1/PD
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L1拮抗剂在抗癫痫上的应用，属于生物医药


技术介绍

[0002]癫痫是一种常见病多发病，全球大约有五千万左右的癫痫病人。中国癫痫的总体患病率为7.0
‰
，年发病率为28.8/10万，目前约有900万左右的癫痫病人，同时每年新增病人约40万。癫痫发病过程痛苦，致残致死率高，不仅严重影响病人的生活质量，同时给社会及家庭带来巨大的经济负担，给国家健康医疗事业带来了巨大的挑战。目前临床癫痫的治疗主要是通过使用抗癫痫药物控制发作症状,没有有效干预机制，给癫痫的长期治疗带来困难。
[0003]随着生物医药领域研究的突飞猛进，其中最突出的就是在免疫治疗领域。免疫检查位点PD
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1受体与其配体PD
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L1的发现及其在肿瘤免疫抑制方面的作用，改变了对肿瘤的治疗。目前为止，无论是基础研究还是临床实践，对于PD
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1/PD
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L1通路的研究主要集中于肿瘤免疫治疗领域，对于其他疾病的研究资料甚少，尤其是其在神经系统疾病中的作用几为空白。而PD
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1/PD
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L1在中枢神经系统是存在表达的，PD
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1在中枢神经细胞上的表达是对传统认识中一直认为中枢神经系统是免疫“空白区”的一个挑战。那么，在包括海马神经元在内的中枢神经细胞上表达PD
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1的作用到底是什么呢？越来越多的研究表明，PD
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1/PD
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L1通路在中枢神经系统是起到一定的调控作用，而且已有证据显示，PD
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1/PD
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L1通路是可以通过调控钠离子通道的功能进而调控外周神经系统对痛觉的敏感度。钠离子通道在癫痫的调控作用中也起到至关重要的作用，那么在中枢神经系统PD
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1/PD
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L1通路是否参与癫痫的调控就非常值得关注，本专利技术的相关研究从体内及体外两种癫痫模型出发，研究PD
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1及PD
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L1抗体通过对PD
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1/PD
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L1通路的封阻性抑制调控，对培养海马神经元以及大鼠癫痫模型痫样放电的抑制作用。该拮抗剂对癫痫调控作用的确定，将为未来以PD
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1/PD
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L1通路为抗癫痫药物靶点的研发提出一个新的研发方向。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为解决PD
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1/PD
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L1通路在抗癫痫上应用的技术问题。
[0005]为达到解决上述问题的目的，本专利技术所采取的技术方案是提供一种PD
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1或PD
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L1拮抗剂在制备抗癫痫药物上的应用。
[0006]本专利技术提供一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂在制备抗癫痫药物上的应用。
[0007]本专利技术阐明了一种介导癫痫病理发生发展的机制，确立了中枢海马神经元表达的PD
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1/PD
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L1信号通路与癫痫的关联性以及PD
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1/PD
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L1的异常上调是癫痫诱导发生的重要机制之一，确立PD
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1及PD
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L1拮抗剂对癫痫的调控作用。本专利技术在整体PTZ诱导癫痫大鼠或小鼠模型上进行研究，经侧脑室注射PD
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1抗体SHR
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1210或PD
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L1抗体SHR
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1316研究其是否会影响PTZ诱导的癫痫行为发作以及癫痫脑电(EEG)产生；研究结果明确了通过抑制脑内PD
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1受体和/或PD
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L1配体能有效抑制PTZ诱发的癫痫行为及脑电，明确了PD
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1/PD
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L1与癫
痫发生具有正相关的关系。进一步利用体外培养神经元模型，记录经CTZ孵育处理的具有痫样放电的神经元，通过急性灌流PD
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1抗体SHR
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1210/PD
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L1抗体SHR
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1316，观察痫样放电频率的变化。当急性灌入PD
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1抗体SHR
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1210或PD
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L1抗体SHR
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1316后，神经元异常癫痫样放电状态得到抑制，从而进一步表明抑制PD
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1/PD
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L1对癫痫发作的调控作用。
[0008]相比现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
[0009]本专利技术提出PD
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1/PD
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L1通路在癫痫病理发生发展中可能扮演的角色，其不仅仅可以在外周向T细胞传递负向调控信号，且在中枢系统中亦直接参与神经元兴奋性调控，这表明该通路可能参与神经疾病的病理过程；由于目前市面上绝大多数PD
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1/PD
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L1抑制剂均局限应用于肿瘤免疫治疗，尚未探讨过PD
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1/PD
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L1作为中枢神经系统疾病治疗的靶点，本专利技术中PD
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1/PD
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L1单克隆抗体可以有效抑制致痫剂诱导的癫痫行为及神经元细胞癫痫样放电的发生，这将提出一种全新的治疗癫痫发作的免疫治疗手段，改变了目前集中于离子通道和GABA抑制性功能的抗癫痫药物靶点筛选，因此极具药物研发价值。
附图说明
[0010]图1为PD
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1/PD
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L1抗体对PTZ致痫C57/BL6小鼠癫痫行为学发作的影响。
[0011]小鼠侧脑室注射PD
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1抗体(SHR
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1210)或PD
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L1拮抗剂(SHR
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1316),其中A图、B图、C图分别显示对照组、PD
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1抗体及PD
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L1拮抗剂的脑电监测示意图；D图为与对照组相比，侧脑室注射PD
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1及PD
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L1拮抗剂明显抑制痫样发作(y轴为癫痫发作级别比例)；E图为与对照组相比，侧脑室注射PD
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1及PD
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L1拮抗剂抑制，癫痫发作等级评分明显下降(纵坐标为发作等级评分)。
[0012]图2为PD
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1/PD
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L1抗体对PTZ致痫SD大鼠癫痫行为学发作的影响。
[0013]在大鼠中验证侧脑室注射PD
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1及PD
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L1拮抗剂的作用，其中，A图、B图、C图分别显示对照组、PD
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1抗体及PD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PD
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1或PD
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L1拮抗剂在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王云，刘旭，陈之赟，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：