单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法，包括如下步骤：(a)除去单甲氧基聚乙二醇水分；(b)氮气保护下，单甲氧基聚乙二醇去质子化，后与卤代羧酸酯进行Williamson取代反应得到单甲氧基聚乙二醇羧酸酯；(c)甲氧基聚乙二醇羧酸酯碱性水解，经酸化后得到甲氧基聚乙二醇羧酸；(d)氮气保护，甲氧基聚乙二醇羧酸在DCC脱水作用下与NHS进行酯化反应，得到单甲氧基聚乙二醇羧酸琥珀酰亚胺酯。本发明专利技术的制备方法简便，反应条件温和，产物易于分离纯化，综合收率高，利于工业放大和商业应用，制备的甲氧基聚乙二醇羧酸琥珀酰亚胺酯产品纯度高，具有较高的商业应用价值。具有较高的商业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)化技术是一项利用聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽等进行化学修饰的技术。目前已有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市，修饰策略大多采用聚乙二醇随机修饰蛋白质中氨基，单甲氧基聚乙二醇活性酯是常见的修饰剂之一。其中，单甲氧基聚乙二醇羧酸中间体的合成反应研究是单甲氧基聚乙二醇活性酯修饰剂的开发重点。
[0003]Abuchowski A.等人(Cancer Biochem.Biophys.,1984,175-186)报道了单甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐在碱性条件下经酯化反应引入羧基的方法。但该方法得到的修饰剂与蛋白质或多肽类药物连接后，在体内水解，导致保留在蛋白质或多肽上的丁二酸充当半抗原，加剧了蛋白质或多肽的免疫原性。
[0004]专利文献EP0206448公开了使用氧化剂对单甲氧基聚乙二醇的羟基进行氧化反应引入羧基的方法。但该反应条件苛刻，易引本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.单甲氧基聚乙二醇羧酸的制备方法，包括如下步骤：(a)除去单甲氧基聚乙二醇水分；(b)氮气保护下，以步骤(a)所得单甲氧基聚乙二醇为原料，经去质子化后与卤代羧酸酯进行Williamson取代反应得到单甲氧基聚乙二醇羧酸酯；(c)对步骤(b)所得甲氧基聚乙二醇羧酸酯进行碱性水解，经酸化后得到甲氧基聚乙二醇羧酸。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)中去质子化用的碱为氢化钠或叔丁醇钾；碱选用氢化钠时，碱用量为单甲氧基聚乙二醇摩尔当量的20至150倍；碱选用叔丁醇钾时，碱用量为单甲氧基聚乙二醇摩尔当量的5至10倍。3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(b)中单甲氧基聚乙二醇反应浓度是50mg/ml～150mg/ml。4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)中去质子化反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)中Wil...

【专利技术属性】
技术研发人员：马永，许振，王俊，
申请(专利权)人：江苏众红生物工程创药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：