白术内酯Ⅰ在制备妊娠合并糖尿病胚胎发育保护药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了白术内酯Ⅰ在制备妊娠合并糖尿病胚胎发育保护药物中的应用，属于中药领域，主要为白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病引起胚胎发育疾病的药物中的应用；本发明专利技术通过大量实验发现一定浓度的白术内酯Ⅰ不会导致胚胎发育畸形，并且能够有效缓解高糖环境诱导的胚胎心血管系统和神经系统发育不良现象，提供白术内酯Ⅰ及其作为先导化合物合成出来的修饰物可以保护妊娠合并糖尿并胚胎心血管系统和神经系统发育的新用途。新用途。新用途。

【技术实现步骤摘要】
白术内酯Ⅰ在制备妊娠合并糖尿病胚胎发育保护药物中的应用


[0001]本专利技术属于中药领域，具体涉及白术内酯Ⅰ在制备妊娠合并糖尿病胚胎发育保护药物中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着人们生活水平的提高，饮食习惯及生活方式的改变，妊娠合并糖尿病的发病率在全球都呈逐年上升的趋势，成为各国的公共健康问题。葡萄糖可以通过胎盘屏障，妊娠合并糖尿病的胚胎实质是处于一个高葡萄糖的环境。
[0003]妊娠合并糖尿病的发生率在全球肥胖病流行的背景下逐年增长。现代诊断标准细化以及更新，将进一步增加这种疾病的患病率。近年来，中国随着三胎政策开放后,孕妇及高龄产妇的数量在逐渐增长，13％的孕妇患有妊娠糖尿病，而高龄产妇得妊娠合并糖尿病的几率更高。在妊娠期间，由于母体的葡萄糖可以穿过胎盘，在母体高血糖的情况下，过量的血糖通过胎盘传给胚胎，将导致胚胎胰岛素的分泌增加，导致胚胎循环出现高胰岛素血和高血糖。此外，子宫内高血糖的暴露可能对胚胎的血管基因表达造成不良的影响，进而导致了胚胎的血管功能发生变化，使子代患有心血管疾病的风险明显增高。调查显示：糖尿病孕产妇的主要先天性异常患病率为46/1000例(1型糖尿病为48/1000例；2型糖尿病为43/1000例)。这种增加是由神经系统和心血管系统异常引起的，特别是神经管缺陷(4.2倍)和先天性心脏病(3.4倍)，在产前诊断出65％的后代异常。
[0004]妊娠糖尿病患者是一类特殊的人群，主要治疗措施是胰岛素治疗来降低体内血糖浓度。由于胚胎的肝脏发育不完善，药物及降解产物排泄延，且排除的部分代谢产物，可因“羊水肠道循环”被胚胎重吸收，容易在体内蓄积，影响胚胎组织器官的发育。在妊娠期间，即使对母体无严重的不良反应的药品也可能对胚胎产生毒性作用。当前治疗糖尿病的口服药物包括二甲双胍，甲糖宁及氯磺丙脲等都明确说明了孕妇不宜使用。
[0005]祖国医学中，服用中药保护胚胎正常生长发育，防止流产、早产、畸形已有悠久的历史，积累了丰富的临床经验，在临床治疗方面突出了自身的优势。白术为传统安胎名药，药源广泛，价格低廉，无明显毒副作用。白术适合妊娠期服用，妊娠糖尿病常用的中药复方有七味白术散，四君子汤加减方等等，临床研究表明这些复方可以有效控制血糖，并减少母体并发症和后代先天性疾病的发生情况，但是以上均为复方，难以清楚具体有效成分。
[0006]白术内酯I、II和III和苍术酮的化学式如图1所示，苍术酮的A，B，C是它们具有共同的三环结构。白术内酯Ⅲ与白术内酯Ⅱ的不同之处在于8位置存在羟基，而白术内酯Ⅰ在B环的8
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9位置具有双键。近年来发现白术内酯具有抵抗炎症，抗氧自由基以及抗癌的作用[8]，但不同的白术内酯分型作用不完全一样，白术内酯I对孕妇及哺乳期妇女用药并不明确。白术内酯的专利多集中在提取技术、抗肿瘤和免疫调节上，例如：中国专利文献CN103254164A(申请号：201310194450.4)公开了一种白术内酯I的制备方法，中国专利文献CN102218056A(申请号：201110098273.0)公开了白术内酯I在防治免疫性肝损伤药物中的
应用，中国专利文献CN 108478557A(申请号：201810119529.3)公开了白术内酯Ⅰ在制备抗肝癌药物中的应用。
[0007]白术内酯I、II、III的作用不尽相同，其应用也各有差异，白术内酯I具有较强的增强唾液淀粉酶活性，促进肠管吸收，调节肠道功能，在妊娠合并糖尿病患者胚胎心脏发育保护方面的应用尚未开发。
[0008]当前治疗妊娠糖尿病主要采用胰岛素治疗，但是价格相对高，有的患者会存在过敏反应，会导致新生儿低血糖症。口服降糖药包括二甲双胍，甲糖宁及氯磺丙脲等都明确说明了孕妇不宜使用。因此当前并无安全的口服药物保护妊娠糖尿病胚胎的发育。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足之处，本专利技术提供了白术内酯Ⅰ在制备妊娠合并糖尿病胚胎发育保护药物中的应用。
[0010]本专利技术的目的是提供一种白术内酯Ⅰ的新用途，白术虽然为传统安胎药，但是提取物白术内酯Ⅰ对于妊娠期糖尿病胚胎发育的保护作用尚不明确。本专利技术通过大量实验发现一定浓度的白术内酯Ⅰ不会导致胚胎发育畸形，并且能够有效缓解高糖环境诱导的胚胎心血管系统和神经系统发育不良现象，提供白术内酯Ⅰ及其作为先导化合物合成出来的修饰物可以保护妊娠合并糖尿并胚胎心血管系统和神经系统发育的新用途。
[0011]应用鸡胚建立妊娠糖尿病胚胎的模型(Cell Cycle:14(5):772
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783.2015)，为本专利技术提供了一个良好的研究保护妊娠糖尿病胚胎发育药物的在体模型。
[0012]本专利技术中的“起效浓度”是指药品成分被体内脏腑器吸收后，在作用组织产生作用的浓度。
[0013]本专利技术的技术方案
[0014]白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病引起胚胎发育疾病的药物中的应用。
[0015]根据本专利技术优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备妊娠合并糖尿病胚胎心脏发育保护药物中的应用。
[0016]根据本专利技术优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎死亡和/或胚胎发育畸形药物中的应用。
[0017]根据本专利技术优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎心血管系统发育不良药物中的应用。
[0018]进一步优选的，所述胚胎心血管系统发育不良包括：胚胎血管发育不良、胚胎心管畸形、胚胎心肌细胞过度凋亡。
[0019]进一步优选的，所述胚胎心管畸形包括胚胎心管细胞增殖不足、胚胎心管细胞过度凋亡、胚胎心管基因表达不良。
[0020]根据本专利技术优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用。
[0021]进一步优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的神经管畸形药物中的应用。
[0022]进一步优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导
致的神经管细胞增殖不足药物中的应用。
[0023]根据本专利技术优选的，上述应用中，所述药物还可含有以白术内酯Ⅰ作为先导化合物合成得到的修饰物
[0024]根据本专利技术优选的，上述应用中，白术内酯Ⅰ的起效浓度为15μM以下。
[0025]进一步优选的，上述应用中，白术内酯Ⅰ的起效浓度为7.5
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15μM。
[0026]更有优选的，上述应用中，白术内酯Ⅰ的起效浓度为15μM。
[0027]根据本专利技术优选的，上述应用中，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或辅剂。
[0028]进一步优选的，所述的辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。
[0029]根据本专利技术优选的，上述应用中，所述药物的剂型为胶囊、丸剂、片剂、口服本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病引起胚胎发育疾病的药物中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备妊娠合并糖尿病胚胎心脏发育保护药物中的应用。3.如权利要求1所述应用，其特征在于，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎死亡和/或胚胎发育畸形药物中的应用。4.如权利要求1所述应用，其特征在于，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎心血管系统发育不良药物中的应用。5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述胚胎心血管系统发育不良包括：胚胎血管发育不良、胚胎心管畸形、胚胎心肌细胞过度凋亡；优选的，所述胚胎心管畸形包括胚胎心管细胞增殖不足、胚胎心管细胞过度凋亡、胚胎心管基因表达不良。6.如权利要求1所述应用，其特征在于，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用；优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的神经管畸形药物中的应用；优选的，白术内酯Ⅰ作为有效成分在制备预防和/或治疗妊娠合并糖尿病导致的神经管细胞增殖不足药物中的应用。7.如权利要求1
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6任一项所述应用，其特征在于，所述药物还可含有以白术内酯Ⅰ作为先导化合物合成得到的修饰物。8.如权利要求1
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6任一项所述应用，其特征在于，白术内酯Ⅰ的起效浓度为15μM以下；优选的，白术内酯Ⅰ的起效浓度为7.5
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15μM；优选的，白术内酯Ⅰ的起效浓度为15μM...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广，杨雪松，张彤华，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：