用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法技术

本文公开用于在有需要的个体中调节AGT和调节RAAS途径相关疾病、病症和/或病状的包含修饰寡核苷酸的组合物和化合物。可以通过施用靶向AGT的反义化合物来治疗、改善、延迟或预防个体中的RAAS途径相关疾病、病症和/或病状，诸如高血压。如高血压。

【技术实现步骤摘要】
用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
[0001]本申请为申请号201680058511.6，申请日2016年10月07日，专利技术名称“用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/US2016/056068的国家阶段申请，该申请要求了2015年10月08日提交的美国临时专利申请62/238,831的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
[0002]序列表
[0003]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2016年10月3日创建的名称为BIOL0270WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为456Kb。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
专利

[0004]本专利技术提供用于在动物中调节血管紧张素原(AGT)表达以达到调节RAAS途径相关疾病、病症或病状目的的化合物、组合物和方法。本专利技术还提供通过向动物施用AGT抑制剂来降低高血压和器官损伤的化合物、组合物和方法

技术介绍

[0005]血管紧张素原(AGT)，也被称为SERPINA8或ANHU，是serpin家族的成员并且是肾素
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血管紧张素
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醛固酮系统(RAAS)的组分。它主要在肝脏中产生，并且释放到循环中，在此处肾素将其转化为血管紧张素I。随后通过血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I转化成血管紧张素II。血管紧张素II是引起血管收缩的肽激素，其进而可以增加血压。血管紧张素II也刺激肾上腺皮质的激素醛固酮的分泌。醛固酮使肾脏增加钠和水的重吸收，导致体内流体体积的增加，进而可以增加血压。RAAS途径的过度刺激或活动可导致高的血压。慢性高的血压被称为高血压。高血压患者的高的血压需要心脏更加努力地使血液循环通过血管。
[0006]世界卫生组织(WHO)已将高血压确定为心血管发病的主要原因。高血压是各种疾病、病症和病状的主要危险因素，所述疾病、病症和病状诸如预期寿命缩短、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、血管动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病、心脏损伤(例如，心脏扩大或肥大)和其他心血管相关疾病、病症和/或病状。
[0007]顽固性高血压(RHTN)即耐受药物治疗的高血压的流行(prevelance)数稳步增加，这可能是由于人口老龄化和肥胖发生率的不断增加。预计在美国约有1000万RHTN成年人的当前预测将继续上升。
[0008]抗高血压药物、去肾交感神经术、压力感受器激活疗法、饮食改变和生活方式改变可降低高血压并减少与高血压相关的疾病、病症和/或病状(Paulis等人,Nat Rev Cardiol,2012,9:276
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285)。然而，目前批准用于治疗高血压的疗法存在局限性，因为所有高血压患者的显著亚群未能实现足够的血压控制。例如，靶向肾素
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血管紧张素系统(RAS)途径的部分的药物诸如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)限制其抑制RAAS途径的能力(Nobakht等人,Nat Rev Nephrol,2011,7:356
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359)。另外，某些抗高血压药物(诸如ACE抑制剂)在患有肾病的高血压患者中是禁忌的，因为它们有可能危及患者的肾功能。
[0009]因此，需要寻找替代疗法来抑制RAAS途径并治疗高血压。反义技术正在成为降低某些基因产物表达的有效手段。然而，靶向AGT的早期反义寡核苷酸提供有限的益处(WO 1997/33623)或靶向的非人AGT(WO 2014/018930)。本文的化合物和组合物提供了抑制人AGT的新颖、高度有效且可耐受的化合物，并且适用于人类受试者。另外，通过使用将反义化合物递送至肝脏并限制其肾分布和活性的缀合物策略，预测本文公开的化合物减轻传统RAS阻滞剂在处于高钾血症和/或肾病风险中的患者的耐受性问题。
[0010]本申请中引用的所有文献、文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文集，特此明确地针对本文所讨论文献的部分或其整体以引用的方式并入。
专利技术概要
[0011]本文提供了用于降低动物中AGT mRNA和/或蛋白质的水平的组合物、化合物和方法。
[0012]本文公开的某些实施方案提供包含靶向编码AGT的核酸序列的修饰寡核苷酸的化合物。在某些实施方案中，所述化合物靶向如SEQ ID NO:1
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6中任一个的核苷碱基序列所示的AGT序列。
[0013]本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2250至2337的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
[0014]本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2281至2300的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。
[0015]本文公开的某些实施方案提供包含修饰寡核苷酸的反义化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项中的任一核碱基序列的至少8个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53
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54、61、68、76、83、85、93、96
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97、109、127、129
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130、132、134
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15、137
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39、142、163
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172、180
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184、186、189、234、236、238
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239、267、313、411、452、463
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470、475
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478、480、500
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503、512、517
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518、524
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526、654、689、702、725
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726、728、738、779、786
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787、800、808、810
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811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258
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1259、1261
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1262、1293
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1294、1299、1325、1470、1472
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1473、1522、1542、1604、1623
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1624、1667、1670、1682
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1683、1687、1700、1703
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1704、1708、1714、1716、1719...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:14
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1913和1915
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2051的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。2.如权利要求1所述的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53
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54、61、68、76、83、85、93、96
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97、109、127、129
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130、132、134
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15、137
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39、142、163
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184、186、189、234、236、238
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239、267、313、411、452、463
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526、654、689、702、725
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726、728、738、779、786
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811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258
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1259、1261
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1294、1299、1325、1470、1472
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1473、1522、1542、1604、1623
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1624、1667、1670、1682
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1683、1687、1700、1703
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1704、1708、1714、1716、1719
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1720、1724
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1726、1729
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1730、1827、1936、1843
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1844、1846、1886、1893
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1894、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027
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2028、2035、2037、2039、2044。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为单链的或双链的。4.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个核苷间键合是修饰核苷间键合；任选地，其中：(i)至少一个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合；...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：