组合肿瘤免疫疗法制造技术

本发明专利技术涉及组合肿瘤免疫疗法。提供的是用于使用某些CpG寡核苷酸(CpG ODN)的局部施用和检查点抑制剂(如抗PD

【技术实现步骤摘要】
组合肿瘤免疫疗法
[0001]本申请是申请日为2015年12月22日、中国申请号为201580075681.0、专利技术名称为“组合肿瘤免疫疗法”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2014年12月31日提交的美国临时专利申请号62/098,568；2015年1月22日提交的美国临时专利申请号62/106,526；和2015年2月19日提交的美国临时专利申请号62/118,165的优先权。
[0004]专利技术背景
[0005]许多科学家已经试图通过激活针对肿瘤的免疫系统来治疗癌症。然而，尽管偶然成功，对免疫疗法的持久应答是罕见的并且仅限于几种肿瘤类型。本领域技术人员目前对癌症免疫疗法的理解已经在最近的综述文章中得到总结，包括例如Chen and Mellman,Immunity 2013 39(1):1
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10。用于诱导针对肿瘤的治疗性免疫应答的周期可以分为七个不同的步骤(图1)：
[0006]1.释放癌细胞抗原；
[0007]2.抗原呈递细胞(APC，通常在引流淋巴结中)呈递癌细胞抗原；
[0008]3.T细胞致敏和激活；
[0009]4.CD8
+
T细胞运至肿瘤；
[0010]5.CD8
+
T细胞浸润到肿瘤中；
[0011]6.浸润的CD8
+
T细胞识别癌细胞；以及
[0012]7.杀死癌细胞。
[0013]本领域教导到，抗肿瘤应答的每个步骤都有多种正负介质。最近的研究兴趣已经集中在理解和解决负介质在抑制抗肿瘤免疫应答方面的作用。例如，白介素
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10(IL
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10)是可以具有复杂作用，在肿瘤中局部免疫抑制，但是在系统实际上可以具有抗肿瘤活性的因子(概述于Vicari and Trinchieri,Immunol.Rev.,2004中)。尽管Toll样受体(TLR)激动剂如激活TLR9的CpG寡核苷酸(CpG ODN)具有促进抗肿瘤应答的免疫刺激作用，但是本领域还已知它们诱导免疫抑制因子如IL
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10(概述于Lu,Frontiers Immunol,2014中)。本领域没有教导由于诱导较少量的IL
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10产生而具有改进的抗肿瘤作用的TLR9激动剂的设计。虽然如此，但是最近对肿瘤免疫周期的这种日益增长的理解已经提高了通过使用在该周期中的不同点起作用的诱导针对肿瘤的治疗性免疫应答的药剂组合来提高癌症免疫疗法的临床疗效的意识，但是本领域并未提供用以预测许多不同的可能组合中的哪一种将是优选的癌症免疫生物学的足够深的理解。
[0014]用以考虑抗癌T细胞应答发展的另一种可能方法是诱导T细胞应答的3信号模型，由Kim and Cantor,Cancer Immunol Res 2014 2:929
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936进行了总结并呈现于图2中。在此模型中，到T细胞的信号1来自适当的MHC上的APC将抗原呈递到T细胞受体。信号2是通过T细胞上的CD28与APC上的B7
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1或B7
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2的相互作用的共刺激信号的必要条件(此信号被存在于Treg上的CTLA
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4拮抗：抗CTLA
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4抗体在癌症免疫疗法中的疗效是由于它们对此“off”信号的抑制)。最后，信号3是经由炎性细胞因子受体和PD
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1由信号产生的T细胞功能的调节。
具体而言，对于诱导最佳CD8
+
T细胞应答(已知其对成功的癌症免疫疗法是至关重要的)，I型IFN信号传导是非常积极的信号，但是当长期或长时间时也可能自相矛盾地地导致T细胞耗尽和无应答性，这是通过PD
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1表达的上调介导的。通过其抗体或其调节抗肿瘤免疫的主要配体阻断PD
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1，PD
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L1因此恢复T细胞在肿瘤微环境中增殖和产生细胞因子的能力。
[0015]最近，使用“检查点抑制剂”(CPI)化合物(如抗体)已经有若干早期临床成功，该化合物阻断检查点分子(如CTLA
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4、PD
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1及其配体PD
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L1)的负免疫作用。抗CTLA
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4抗体的系统施用已经在约10％的患有黑色素瘤的患者中导致持久应答，并且在其他肿瘤类型中导致一些令人鼓舞的早期结果，但是以高比率的不利反应为代价，包括一些患者的死亡。抗PD
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1/PD
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L1人类临床试验也一直报道令人鼓舞的结果，显然地严重毒性的比率较低。然而，应答患者的分析已经揭示，跨多种不同类型的癌症，对抗PD
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L1疗法的应答相对限于具有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和在肿瘤中有Th1基因表达谱的患者(Powles et al.,Nature 2014 515:558；Herbst et al.,Nature 2014 515:563；Tumeh et al.,Nature 2014 515:568)。也就是说，在一些对该肿瘤具有预先存在的免疫力的患者中可以看到应答，但是在没有这种免疫力的患者中很不可能发生。除了预先存在的抗肿瘤免疫相对常见的黑色素瘤之外，TIL在大多数其他肿瘤类型中相对不常见，表明CPI在大多数类型的癌症中可能具有有限的益处。因此，需要改进CPI用于癌症疗法的疗效。
[0016]专利技术概述
[0017]本专利技术提供了用于促进免疫激活并减少免疫抑制(从而隐喻免疫系统的“踩油门”和“释放刹车”两者)以治疗癌症的方法。本专利技术可以例如用于将“冷”(治疗抗性或难治性)癌症或肿瘤转化为易于治疗(包括通过检查点抑制来治疗)的“热”癌症或肿瘤。
[0018]本专利技术提供了与在过去的癌症免疫疗法中最广泛使用的CpG ODN相比具有减少量的硫代磷酸酯修饰的具体CpG ODN亚型，及其与CPI和/或放疗(XRT)组合用于改进的癌症(包括对任何这些单独的疗法不可能作出应答的癌症)免疫疗法或在其他组合中的瘤内和瘤周施用的方法。
[0019]CpG ODN结合并刺激TLR9，一种仅在两种类型的人类免疫细胞中组成型地表达的先天免疫受体：B细胞，其通过增殖并分泌免疫球蛋白而对TLR9刺激作出应答；和浆细胞样树突细胞(pDC)，其通过分泌大量的I型IFN(IFN
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α和IFN
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β)而对TLR9刺激作出应答。本专利技术至少部分地基于以下发现，即对CpG ODN的IFN
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α应答对于肿瘤免疫疗法而言是重要的。本专利技术至少部分地基于以下发现，即对CpG ODN的强IFN
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α应答对于肿瘤免疫疗法(包括使用CpG ODN的瘤内施用的肿瘤免疫疗法)而言是重要的。
[0020]本专利技术的优选CpG ODN至少部分地通过其诱导高量的I型IFN的倾向进行表征。
[0021]据信I型IFN在肿瘤排斥中发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌性肿瘤的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的TLR9激动剂和检查点抑制剂(CPI)，其中该TLR9激动剂施用入该肿瘤或实质性与该肿瘤邻近。2.一种治疗癌性肿瘤的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的放疗、TLR9激动剂和检查点抑制剂(CPI)，其中该放疗在施用该TLR9激动剂之前开始，且该TLR9激动剂施用入该肿瘤或实质性与该肿瘤邻近。3.权利要求1或2的方法，其中该TLR9激动剂选自下组，该组由以下各项组成：A类CpG DNA、C类CpG DNA、E类CpG DNA、A/E类CpG DNA、P类CpG DNA及其任何组合。4.权利要求1或2的方法，其中该CPI是特异性结合选自下组的抗原的抗体或其抗原结合片段，该组由以下各项组成：PD
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1、PD
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L1和CTLA
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4。5.一种治疗癌性肿瘤的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的TLR9激动剂、第一检查点抑制剂(CPI)和第二CPI，其中该TLR9激动剂和该第一CPI施用入该肿瘤或实质性与该肿瘤邻近，且该第二CPI系统施用。6.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：查克美特制药公司，
类型：发明
国别省市：