五味子酚在制备防治霉酚酸所致腹泻药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开五味子酚在制备防治霉酚酸所致腹泻药物中的应用，涉及腹泻药物技术领域，本发明专利技术的有益效果在于：本发明专利技术中五味子酚能够恢复肠道紧密连接蛋白的表达，从而改善MPA对肠道的损伤，从而缓解霉酚酸导致的腹泻。从而缓解霉酚酸导致的腹泻。从而缓解霉酚酸导致的腹泻。

【技术实现步骤摘要】
五味子酚在制备防治霉酚酸所致腹泻药物中的应用


[0001]本专利技术涉及腹泻药物
，具体涉及五味子酚在制备防治霉酚酸所致腹泻药物中的应用。

技术介绍

[0002]肾移植已经成为各种原发疾病引起肾功能衰竭的最有效的治疗方法，移植术后需要终身服用免疫抑制剂以预防排斥反应的发生。肾移植术后一线三联抗排斥方案为霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)、他克莫司(Tacrolimus)联合糖皮质激素。MPA通过抑制嘌呤从头合成途径中的限速酶次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(Inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)，减少嘌呤的生成，从而引起淋巴细胞选择性免疫抑制，减少移植排斥，延长受体生存期。由于MPA特殊的作用机制，其在肾移植抗排斥治疗方案中作用尚无其他药物可以替代。
[0003]足量且规律的使用MPA可有效地提高移植物的长期存活率。但由于用药后的不良反应如：胃肠道(Gastrointestinal，GI)毒副作用、骨髓抑制、感染等，导致大量患者减少剂量、中断或停用MPA，从而导致急性排斥反应风险增加和移植物长期存活率降低。数据显示，MPA 21％
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54.2％的剂量调整与胃肠道不良反应有关，因此如何减少MPA相关的肠道不良反应的发生，是肾移植术后重点关注的问题之一。
[0004]MPA引起的胃肠道症状包括腹痛、腹泻和黏膜改变(如溃疡和黏膜下炎症)。MPA及其代谢产物霉酚酸酰基葡糖醛酸(Mycophenolic acid acyl glucuronide，AcMPAG)。AcMPAG可形成蛋白加合物，N
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(2
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羟乙基)
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吗啉可对上皮细胞产生局部刺激作用。MPA的抗增殖特性也可能与其胃肠道不良反应有关。肠道上皮细胞也部分依赖嘌呤核苷酸从头合成途径进行生长和复制，MPA的抑制作用使快速分裂的胃肠道上皮细胞停留在细胞周期S期，从而促进炎症的发生，导致肠黏膜受损、肠道屏障破坏、液体吸收减少以及菌群失调等变化而诱发腹泻。
[0005]肠上皮细胞机械屏障是维持肠道正常生理功能的重要环节，主要由肠粘膜上皮细胞、细胞尖端的紧密连接复合物(Apical junctional complex,AJC)构成。AJC能够减少肠上皮细胞之间的空隙，限制肠内细菌及内毒素的通过。AJC结构异常或丢失是导致腹泻的重要机制之一。AJC的主要成分为紧密连接蛋白(Tight junctions，TJs)，而MPA的暴露会导致TJs中ZO
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1和occludin的表达降低，并改变其在肠道上皮中的位置，恢复TJs蛋白的表达可改善MPA引起的肠道毒副作用。
[0006]目前已知肠道局部的炎症反应及上皮细胞内的氧化应激是导致ZO
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1、occludin表达下调的原因。炎性细胞浸润后分泌大量炎性因子如TNF
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α、IL
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1β及IFN
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γ等。TNF
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α是炎性因子级联释放的始动因子，TNF
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α刺激克隆结肠腺癌细胞(Caco
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2)单层细胞，可以引起细胞跨膜电阻改变，并导致纤维激动蛋白(F
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actin)重排，细胞收缩导致肠上皮细胞间隙增大，同时TNF
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α下调ZO
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1及occludin的表达。这一过程可能与TNF
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α激活NF
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κb，进一步引起肌蛋白轻链激酶(Myosin light
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chain kinase,MLCK)磷酸化有关。同时TNF
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α可以激活
miR
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122a，后者可以引起occludin mRNA的降解。IL
‑
1β是由多种免疫细胞分泌的促炎症因子，IL
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1β刺激Caco
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2单层细胞能引起时间依赖的跨膜电阻变化，增加Caco
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2的通透性。而在这之前IL
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1β会首先上调MLCK mRNA的表达，并下调ZO
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1及occludin的表达。NF
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κb的抑制剂能逆转IL
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1β引起的肠通透性增高，提示IL
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1β可能通过NF
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κb/MLCK信号途径影响肠上皮细胞屏障功能。IFN
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γ是最早发现的能影响肠屏障功能的细胞因子，IFN
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γ刺激人源性单层上皮细胞T84，能引起其跨膜电阻的变化，对甘露醇和菊粉的通透性增高，并呈剂量和时间依赖性。通过使用IFN
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γ受体阻断剂对肠屏障功能具有显著的保护作用。抑制PI3K或NF
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kb的激活能够阻断IFN
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γ引起的occludin表达下调。这些结果都提示IFN
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γ可能是通过PI3K/NF
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kb信号通过介导肠屏障功能的损伤。
[0007]氧化应激是氧化与抗氧化系统失衡的结果，导致胞内活性氧(ROS)水平急剧升高。机体内ROS主要来源于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)系统和线粒体呼吸链。肠道组织主要表达NOX亚型1和4，二者均需要与p22结合形成异二聚体维持催化酶的活性。正常生理条件下，ROS维持在一定水平，过量的自由基通常被抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPHP
x
)清除。然而，在抗氧化系统与氧化系统失衡的情况下，ROS清除减少，过量的ROS亦可通过细胞内钙信号激活NF
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κb，进而调节MLCK的活性，下调ZO
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1及occludin的表达，影响肠机械屏障功能。
[0008]组织病理学发现MPA会导致肠道绒毛萎缩，肠道上皮细胞脱落，肠细胞空泡化和肠固有层的淋巴细胞和炎性细胞浸润，引起肠道炎症反应。同时MPA可引起剂量依赖性线粒体功能障碍，导致线粒体膜电位的丧失和细胞凋亡，增加ROS的产生，高浓度MMF通过增加HCT116细胞中ROS和丙二醛水平来诱导氧化损伤导致细胞凋亡。因此抑制MPA引起的肠道炎症及氧化应激，进一步恢复ZO
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1、occludin等紧密连接蛋白的表达和分布，维持肠上皮机械屏障的完整性是改善MPA肠道毒性的可行手段。
[0009]南五味子的主要化学成分为木质素类，其中五味子酚(Sal)为其主要活性成分之一，分子式是C
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H
30
O6，其常被用作治疗药物。如公开号为CN104546705A的专利公开五味子酚均质混悬剂对帕金森病具有良好的治疗效果。
[0010]论文《五味子提取物对CES2,CYP450s的抑制作用及其对缓解伊立替康所致腹泻的影响》(舒恒.五味子提取物对CE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.五味子酚在制备防治霉酚酸所致腹泻药物中的应用。2.根据权利要求1所述的五味子酚在制备防治霉酚酸所...

【专利技术属性】
技术研发人员：许杜娟，苏涌，冯丽娟，张哲，邓逸芸，
申请(专利权)人：安徽医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：