一种布比卡因多囊脂质体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，包括以下步骤：浓度为15~30mg/mL的磷酸水溶液作为内水相；将布比卡因、脂质成分与二氯甲烷混合形成有机相，且布比卡因的浓度为35~45mg/mL；将葡萄糖、L

【技术实现步骤摘要】
一种布比卡因多囊脂质体的制备方法


[0001]本专利技术属于制药设备
，具体来说，涉及一种布比卡因多囊脂质体的制备方法。

技术介绍

[0002]布比卡因多囊脂质体呈非同心圆蜂窝状，是由多个小室挤压在一起组成的近似于球状的制剂，因其能在注射部位积聚，小室逐渐破裂释放内腔中包裹的药物，而达到良好的缓释目的，提高传统脂质体类药物的载药能力，延长了药物释放时间。多囊脂质体通过将含药物的内水相与有机相混合制得第一相W/O，然后将第一相W/O分散到外水相中，得到较稳定的分散W/OW乳剂，通过快速去除有机溶剂，形成多囊结构，伴随有机溶剂逐渐去除，多囊硬度逐渐增加，最终形成稳定的多囊脂质体。因此能够形成稳定的W/OW乳剂，是形成多囊的关键步骤。而配液过程中的工艺控制不当极易导致磷脂破碎，团聚，产生絮状物，漂浮在溶液里。

技术实现思路

[0003]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，可得到稳定的多囊脂质体。
[0004]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，包括以下步骤：A、 三相溶液的制备浓度为15~30mg/mL的磷酸水溶液作为内水相；将布比卡因、脂质成分与二氯甲烷混合形成有机相，且布比卡因的浓度为 35~45mg/mL；将葡萄糖、L
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赖氨酸和氯化钠溶液混合形成外水相；B、 将内水相与有机相混合形成第一相W/O；C、 将第一相W/O与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW初乳；D、 将W/OW初乳再次与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW复乳，去除有机溶剂，得到多囊脂质体。
[0005]多囊中含有带有负电的磷脂成分，因此使得多囊小球带有电荷，带有适量的电荷可以稳定多囊分散体系，避免多囊聚集、团结以及絮凝的发生，但是表面电荷量受到溶液环境中电解质的浓度影响，以及会受到环境液体体积量的影响。因此外水相中电解质的浓度对形成稳定的W/OW乳剂尤为重要。
[0006]本专利技术在多囊形成后的外水相中添加L
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赖氨酸和电解质氯化钠，用于调节多囊表面电荷。外水相中的L
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赖氨酸带有正电荷，与带有负电荷的磷脂小球形成静电势，这种作用力作用在小球表面，从而达到稳定小球的效果。由于小球表面的电位对其稳定性有着重要的影响，通过调整氯化钠加入量，来调节溶液中电荷量，可以避免多囊在形成过程中相互碰
撞、聚集、絮凝。
[0007]本专利技术所述的B步骤，内水相与有机相的体积比为0.9~1.1：1.1~0.9，并在8000~ 10000rpm的高速剪切下形成第一相W/O。在该体积比范围和高剪切速度下，形成的第一相W/O黏度适宜，在下一步的外水相的稀释分散中不会因为黏度过大聚集成团而难分散，也不会因为黏度较低，缺少形成多囊的聚集力，导致多囊粒径较小。
[0008]本专利技术所述的C步骤，第一相W/O与外水相的体积比为1:1.5~2.5，低速450~500rpm搅拌形成W/O/W初乳。
[0009]加入外水相对有机相进行第一次稀释，是形成多囊的关键，影响多囊的粒径尺寸，若转速较快会使其黏度较大的第一相W/O快速分散并破乳，控制第一相W/O与第一次稀释的外水相体积比为1:1.5~2.5，静电引力与分子间距适宜，使得第一次稀释的W/OW初乳最稳定。
[0010]本专利技术所述的D步骤，W/OW初乳与外水相体积比为1:5~6，低速150~200rpm搅拌形成W/O/W复乳。
[0011]在第二次稀释时控制W/OW初乳与外水相体积比为1:5~6，是由于磷脂小球间的距离受溶液体积的影响，液体体积较大小球间距离增加，由表面电荷引起的静电作用力减弱，多囊小球本身密度较大，缺少静电力下小球逐渐下沉，最终堆积团结，破碎。液体体积较少时，增加了小球间碰撞的几率，导致小球聚集，最终絮凝。
[0012]第二次稀释过程中，伴随有机溶剂的去除多囊逐渐变硬，搅拌速度过快会直接导致多囊的破碎，因此选择低速150~200rpm搅拌。
[0013]本专利技术所述外水相的温度为10℃~15℃，低温下的W/OW复乳更稳定。
[0014]所述外水相中的赖氨酸浓度为0.6mg/mL~3mg/mL，葡萄糖浓度为40mg/mL~60 mg/mL；氯化钠浓度为1~2.5mg/mL。表面电荷量除受到L
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赖氨酸的正电荷影响，也会受到溶液环境中的离子浓度影响，这些物质浓度都直接影响多囊稳定，葡萄糖影响渗透压，小球内外渗透压不平衡小球会劈裂，赖氨酸和氯化钠浓度用于调节电荷。
[0015]本专利技术所述脂质成分由三油酸甘油酯、中性磷脂、胆固醇和负电荷磷脂组成。
[0016]本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术在原研品组分的基础上，将布比卡因药物先与脂质成分组成有机相再与内水相混合，区别于传统的将药物先溶于内水相，更利于初乳的稳定性；在外水相中加入氯化钠电解质，并对加入量进行严格控制，形成了稳定的电荷体系，使得生成多囊小球过程中表面电荷稳定，防止了小球的聚集，絮凝，得到稳定的多囊脂质体。是一种稳定的、可靠的，可应用于实际的商业化扩大生产的多囊脂质体制备方法。
[0017]2、本专利技术在配液过程中对稀释体积、倍数、L
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赖氨酸浓度和氯化钠以及葡萄糖浓度进行深入研究，使得磷脂小球分散在溶液中的浓度适宜，表面电荷量适中，控制小球间相互作用力来使小球
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溶液分散体系达到平衡，进一步提高了小球形成过程中的稳定性。
附图说明
[0018]图1为布比卡因多囊脂质在光学显微镜下观察到的形态图；a) 为实施例4的观察结果，b）为对比例的观察结果。
具体实施方式
[0019]下面结合附图对本专利技术的实施例进行详细说明。
[0020]实施例1一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，包括以下步骤：A、三相溶液的制备浓度为15mg/mL的磷酸水溶液作为内水相；将布比卡因、脂质成分与二氯甲烷混合形成有机相，且布比卡因的浓度为 35mg/mL；将葡萄糖、L
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赖氨酸和氯化钠溶液混合形成外水相；B、 将内水相与有机相混合形成第一相W/O；C、 将第一相W/O与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW初乳；D、 将W/OW初乳再次与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW复乳，去除有机溶剂，得到多囊脂质体。
[0021]所述外水相中的L
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赖氨酸浓度为3mg/ mL，葡萄糖浓度为60mg/mL，氯化钠浓度为2mg/mL。
[0022]所述脂质成分由三油酸甘油酯、中性磷脂、胆固醇和负电荷磷脂组成。
[0023]实施例2一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，包括以下步骤：A、三相溶液的制备浓度为30mg/mL的磷酸水溶液作为内水相；将布比卡因、脂质成分与二氯甲烷混合形成有机相，且布比卡因的浓度为 45mg/mL；将葡萄糖、L
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赖氨酸和氯化钠溶液混合形成外水相；B、将内水相与有机相混合形成第一相W/O；C、将第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、三相溶液的制备浓度为15~30mg/mL的磷酸水溶液作为内水相；将布比卡因、脂质成分与二氯甲烷混合形成有机相，且布比卡因的浓度为 35~45mg/mL；将葡萄糖、L
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赖氨酸和氯化钠溶液混合形成外水相；B、将内水相与有机相混合形成第一相W/O；C、将第一相W/O与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW初乳；D、将W/OW初乳再次与一定体积的外水相混合，搅拌形成W/OW复乳，去除有机溶剂，得到多囊脂质体。2.根据权利要求1所述布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，所述的B步骤，内水相与有机相的体积比为0.9~1.1：1.1~0.9，并在8000~10000rpm的高速剪切下形成第一相W/O。3.根据权利要求1所述布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，史宣宇，田欣欣，
申请(专利权)人：南京健友生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：