稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。病况或病症的药物中的用途。病况或病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]RAS是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与RAS基因的突变有关。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85％。KRAS被激活以后，通过以RAF
‑
MEK
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ERK、PI3K
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AKT
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mTOR及TIAM1
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RAc为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。KRAS基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
[0003]由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环A为芳基或杂芳基；G为CR4或N原子；R1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、
‑
NR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氧代基、
‑
C(O)(CH2)
q
OR7、
‑
NHC(O)R8、
‑
C(O)R8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)(CH2)
p
NR9R
10
、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；R2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和环烷基；R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、
‑
(CH2)
r
NR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、
‑
(CH2)
s
NR9R
10
、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、氰基、氨基、环烷基和杂环基；R5和R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；R8相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；n为1、2、3或4；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；且s为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、
对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、
‑
NR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、
‑
C(O)(CH2)
q
OR7、
‑
NHC(O)R8、
‑
C(O)R8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)(CH2)
p
NR9R
10
、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；R5至R7、R9、R
10
、q和p如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环A、R1‑
R4和n如权利要求1或2中所定义。4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环A、R1‑
R3和n如权利要求1或2中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为苯基或噻吩基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中为R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、
‑
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6羟烷基、羟基、氰基、氨基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基和
‑
(CH2)
s
NR9R
10
中的一个或多个取代基取代；R9、R
10
和s如权利要求1或2中所定义。11.根据权利要求1至3和5至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基和3至6元环烷基氧基；优选选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，王斌，白东栋，张喆，白昌，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：