愈创木烷倍半萜多聚体与其药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及到结构式(I)所示的愈创木烷倍半萜多聚体1

【技术实现步骤摘要】
愈创木烷倍半萜多聚体与其药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体地说，本专利技术涉及新的愈创木烷倍半萜多聚体，其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]肝癌是常见恶性肿瘤之一，包括原发性肝癌和继发性肝癌，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占90％以上。在全球范围内，HCC发病率居恶性肿瘤发病的第6位，目前全球每年新发肝癌病例超过80万例，在我国的每年发病超46万例。肝癌有发病隐匿、潜伏期长、侵袭性强、容易转移等特征，且其恶性程度高，对于不可切除性或晚期疾病患者，5年存活率仅13％，我国每年有超42.2万人因肝癌死亡。目前临床上治疗肝癌药物主要有作用于酪氨酸激酶抑制剂的4个小分子合成药物：索拉菲尼，瑞格替尼，乐伐替尼；以及3个抗体类药物：纳武单抗，帕姆单抗和雷莫芦单抗。这些药物在临床上治疗肝癌方面发挥了显著的治疗作用，但仍存在客观缓解率较低(<20％)，对易产生耐药性、一些肝癌患者不耐受、毒副反应明显、价格昂贵等不足，其效果不能令人满意。
[0003]愈创木烷倍半萜多聚体是由两个或多个愈创木烷倍半萜单元连接而成的具有30
‑
60个碳原子骨架的一类结构复杂的天然产物。生命体内负责细胞功能的大量蛋白质是以二聚体形式存在或者在介导某些信号通路之前需要通过二聚化来激活，同时靶向二聚体蛋白的两个单体是药物研究的一个重要策略。由于倍半萜二聚体具有同时作用于二聚体蛋白两个单体的潜力，因此，基于抗肝癌活性倍半萜，开展其多聚物的合成具有重要意义。
[0004]现有技术无愈创木烷多聚体1
‑
4的报道，无愈创木烷多聚体1
‑
4的合成方法的报道，没有愈创木烷多聚体1
‑
4在制备或治疗肝癌药物中的应用的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新的愈创木烷多聚体1
‑
4，其制备合成方法，以及其作为有效成分的药物组合物，同时提供愈创木烷多聚体1
‑
4及其药物组合物在制备治疗或预防肝癌的药物中的应用。
[0006]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0007]结构式(I)所示的愈创木烷倍半萜多聚体1
‑
4，
[0008][0009]本专利技术还提供愈创木烷倍半萜多聚体的制备方法，该方法包括以二甲胺基
‑
阿格拉宾为原料经环氧异构化得到愈创木烷双烯体，双烯体与含有α，β
‑
不饱和
‑
γ
‑
内酯片段的倍半萜或其多聚体经Diels
–
Alder反应/脱二甲胺基制备得到愈创木烷倍半萜多聚体，
[0010][0011]亲双烯体包括ludartin，含笑内酯等愈创木烷倍半萜或含有α，β不饱和内酯片段的愈创木烷倍半萜二聚体、三聚体。
[0012]愈创木烷倍半萜多聚体合成方法主要包括如下两个关键反应步骤：
[0013]反应步骤一：二甲胺基
‑
阿格拉宾在适当的反应溶剂中与适当的异构化试剂作用反应得到双烯体，所述异构化试剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基二乙基铝或二环基胺基铝或二异丙胺基二乙基铝或2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基二甲基铝，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃；或者异构化试剂为一氯二茂钛，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃。
[0014]反应步骤二：双烯体在适当的条件下与含有α，β
‑
不饱和
‑
γ
‑
内酯片段的亲双烯体经Diels
–
Alder反应/脱二甲胺基即制备得到倍半萜多聚体，所述Diels
–
Alder反应适当的条件为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃为溶剂，双烯体与亲双烯体在加热条件下反应；或者2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚为抗氧化剂，苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃为溶剂，双烯体与亲双烯体在加热条件下反应；或者双烯体与亲双烯在无溶剂条件下室温反应；或者双烯体与亲双烯在无溶剂条件下加热反应。
[0015]根据上述合成方法，以ludartin为亲双烯体可制备得到化合物1，以含笑内酯为亲双烯体可制备得到化合物2，以倍半萜二聚体lavandiolide I为亲双烯体可制备得到倍半萜三聚体3，以倍半萜二聚体3为亲双烯体可制备得到倍半萜四聚体4。
[0016]本专利技术同时还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的式(I)化合物1
‑
4任其一种或任其组合和至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。
[0017]本专利技术提供的药物组合物，包括上述化合物1
‑
4中的至少一种或任意组合和药学上可接受的载体或赋型剂。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本专利技术对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。
[0018]本专利技术对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1
‑
4中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本专利技术对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
[0019]本专利技术此外还提供了上述技术方案所述式(I)化合物1
‑
4及其药物组合物在制备治疗或预防肝癌的药物中的应用。本专利技术对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
[0020]在本专利技术中，当所述化合物或药物组合物用于制备治疗或预防肝癌药物时，所述组合物在药物中的含量优选为0.1～99％；在所述药物组合物中，所述化合物1
‑
4中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5～90％。本专利技术的药物组合物优选以单位体重服用量的形式使用。在本专利技术中，所制备的药物优选可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具备如下优益性：本专利技术提供了新的化合物愈创木烷多聚体1
‑
4，其作为有效成分的药物组合物，同时提供了愈创木烷多聚体1
‑
4及其药物组合物在制备治疗或预防肝癌的药物中的应用，并提供了以阿格拉宾为原料制备新的愈创木烷倍半萜多聚体的方法。该方法原料易得，易于操作，适于工业化生成。该方法具有较好的底物普适性，可用于愈创木烷二聚体，三聚体或四聚体的合成，为愈创木烷倍半萜多聚体的工业制备提供了新的合成方法。
附图说明：
[0022]图1为本专利技术愈创木烷倍半萜多聚体1
‑
4的结构示意图。
具体实施方式
[0023]为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所示的愈创木烷倍半萜多聚体1
‑
4，2.权利要求1所述的愈创木烷倍半萜多聚体的制备方法，该方法包括以二甲胺基
‑
阿格拉宾为原料，经环氧异构化得到愈创木烷双烯体，双烯体与含有α，β
‑
不饱和
‑
γ
‑
内酯片段的倍半萜或其多聚体经Diels
–
Alder反应/脱二甲胺基制备得到愈创木烷倍半萜多聚体，所述双烯体愈创木烷倍半萜为ludartin、含笑内酯、含有α，β不饱和
‑
γ
‑
内酯片段的愈创木烷倍半萜二聚体、三聚体，3.根据权利要求2所述的愈创木烷倍半萜多聚体的制备方法，其特征在于所述的制备方法主要包括如下两个关键反应步骤：反应步骤一：二甲胺基
‑
阿格拉宾在适当的反应溶剂中与适当的异构化试剂作用反应得到双烯体，所述异构化试剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基二乙基铝或二环基胺基铝或二异丙胺基二乙基铝或2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基二甲基铝，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃；或者异构化试剂为一氯二茂钛，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃；反应步骤二：双烯体在适当的条件下与含有α，β
‑
不饱和
‑
γ
‑
内酯片段的亲双烯体经Diels
–
Alder反应/脱二甲胺基即制备得到倍半萜多聚体，所述Diels...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，李天泽，马云保，耿长安，张雪梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：