一种胡黄连苷II衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体公开一种胡黄连苷II衍生物及其制备方法和应用，本发明专利技术提供的胡黄连苷II衍生物对乳腺癌细胞和结直肠癌细胞具有抑制作用，在制备新型抗癌药物中具有良好的应用前景。本发明专利技术所公开的新型胡黄连苷II衍生物的结构修饰思路为首次合成。苷II衍生物的结构修饰思路为首次合成。

【技术实现步骤摘要】
一种胡黄连苷II衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物
，尤其涉及一种胡黄连苷II衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]众所周知，癌症和病毒是威胁世界人民健康的两大因素。目前虽有大量抗癌和抗病毒的药物已经上市，但传统的化疗治疗癌症的思路是最大效率的杀死癌细胞，因此现存的抗癌药物和抗病毒都存在不同程度的副作用及不良反应，甚至会对人体正常器官造成不同程度的伤害。另外，由于抗癌和抗病毒药物价格昂贵致使患者无法长期用药来维持。因此，开发一种毒副作用小、价格低廉且药效高的新型抗癌或抗病毒药物势在必行。
[0003]中药是发现新型结构药物的天然化合物库，从中药中发现有效成分并加以结构优化是药物研发的重要途径。其中，环烯醚萜苷类化合物是一种重要的中药成分。因其具有多重药理作用而在众多中药成分种大放异彩。胡黄连苷II是从胡黄连中提取的环烯醚萜类化合物，具有抗凋亡、抗炎、抗癌、抗氧化、对神经系统、心肌、肾脏、肝脏、脑缺血损伤的保护以及抗骨吸收等多重药理作用。经研究表明，胡黄连苷II可以清除自由基抗氧化、减弱炎症反应、抑制TLR4
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NFκB信号通路缓解脑水肿、改善神经功能、下调Caspase
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3和PARP表达和ERK信号通路，从而抑制脑缺血损伤诱导的细胞凋亡。Shen等人研究发现，胡黄连苷II可通过降低促炎细胞因子的浓度并在体外和体内抑制NF
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κB的活化，具有有效的抗炎作用和对LPS诱导的ALI的保护作用。Li课题组认为，胡黄连苷II可能通过下调Rac
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1和Nox2的表达来降低ROS的含量来保护神经系统，并通过降低ROCK、MLCK和MMP
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2的表达来保护血脑屏障，同时增强claudin
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5。Li团队发现，胡黄连苷II可以抑制炎症因子的表达，例如TLR4、核因子κB(NFκB)、caspase
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3和肿瘤坏死因子α(TNFα)在大脑中动脉闭塞再灌注后的脑缺血半暗带，进而抑制缺血诱导的神经元凋亡。Wu课题组证明胡黄连苷II通过上调PI3K/Akt/eNOS通路来增加NO的产生，同时通过调节Bcl
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2和Bax的表达来抑制凋亡，从而起到心脏保护的作用。除此之外，胡黄连苷II还可减弱兴奋性氨基酸神经毒性，降低MMP9表达，抑制TLR4
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NFjB信号传导以缓解脑水肿，改善神经功能。
[0004]因此对于胡黄连苷II的研究具有重要意义。但由于胡黄连苷II作为天然的环烯醚萜苷类化合物，其本身存在着许多缺陷。例如，口服生物利用度低、半衰期短、成药性低等。因此在充分利用胡黄连苷II的多重药理作用前，需对其进行结构改造和优化，以提高其生物利用度，延长半衰期等。据文献调查，三氮唑是一种高度稳定的杂环，具有很高的偶极矩、氢键能力和对结合生物分子靶标的接受性。同时唑类化合物由于可以通过非共价相互作用与生物体内的各种酶或受体之间发生一定作用而具有良好的体内外抗癌活性。而且我们通过对目前各种天然产物结构改造方面的文献调查，发现没有对胡黄连苷II进行三氮唑的结构改造。有的课题组对环烯醚萜苷类化合物进行三氮唑修饰时，将环烯醚萜苷类化合物中的糖环结构水解后再进行结构修饰。因此对胡黄连苷II的全结构引入三氮唑的结构设计合成具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种反应条件温和、简单、高效的胡黄连苷II衍生物及其制备方法和应用，通过三氮唑结构修饰对胡黄连苷II进行结构修饰，以便获得生物利用度高，半衰期长的胡黄连苷II衍生物。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0007]一种胡黄连苷II衍生物，其具有下列通式所示的化学结构或/和其可药用衍生物：其中R为1
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(2
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叠氮乙基)哌啶、苯基叠氮、2,5
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二甲氧基苯基叠氮、3,4,5
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三甲氧基苯基叠氮、邻氯苯基叠氮、2,5
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二氯苯基叠氮、2,4,5
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三氯苯基叠氮、邻碘苯基叠氮、对硝基苯基叠氮中的一种。
[0008]进一步的，所述通式表示的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0009]进一步的，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种；有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐中的一种，烷基磺酸盐为甲基磺酸盐、乙基磺酸盐中的一种，芳基磺酸盐为苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的一种。
[0010]进一步的，所述通式表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物包括通式表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮的溶剂合物。
[0011]一种胡黄连苷II衍生物的制备方法，其反应方程式如下所示：
[0012][0013]具体制备方法包括以下步骤：
[0014](1)化合物A与炔基化合物反应，得到胡黄连苷II炔基化合物B；
[0015](2)胡黄连苷II炔基化合物B置于溶剂中与叠氮化合物反应得到化合物C。
[0016]进一步的，所述步骤(1)中炔基化合物卤素原子取代的炔基化合物。
[0017]进一步的，所述步骤(2)中具体反应为将炔基化合物B溶于DMF反应溶剂中，然后添加五水硫酸铜水溶液，搅拌，再加入L
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抗坏血酸钠水溶液，最终得到化合物C，所述叠氮化合物为1
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(2
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叠氮乙基)哌啶、苯基叠氮、2,5
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二甲氧基苯基叠氮、3,4,5
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三甲氧基苯基叠氮、邻氯苯基叠氮、2,5
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二氯苯基叠氮、2,4,5
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三氯苯基叠氮、邻碘苯基叠氮、对硝基苯基叠氮中的一种。
[0018]一种药物组合物，该药物组合物包括以上所述的通式表示的胡黄连苷II衍生物、
其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
[0019]一种药物组合物在制备治疗乳腺癌和结肠癌中的应用。
[0020]本申请药物作用的机理为：环烯醚萜苷类化合物对不同肿瘤细胞系的增值抑制作用并不相同，对人结肠癌细胞系和人乳腺癌细胞系均有一定的敏感性。研究推测的抗肿瘤机制有下调抑制细胞凋亡蛋白Bcl
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2的表达，上调促细胞凋亡蛋白Bax表达，从而破坏细胞凋亡因子在细胞中的动态平衡，诱导肿瘤细胞的凋亡，通过抑制p53/MDM2及其介导的信号通路，从而实现肿瘤细胞的凋亡。
[0021]本专利技术具有的优点是：本专利技术提供的胡黄连苷II衍生物对乳腺癌细胞和结直肠癌细胞具有抑制作用，在制备新型抗癌药物中具有良好的应用前景；本专利技术所公开的新型胡黄连苷II衍生物的结构修饰思路为首次合成。且提供的制备方法与已有方法相比，其方法是进步，仅用两步就合成出一系列新型胡黄连苷II衍生物，且是在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胡黄连苷II衍生物，其特征在于：其具有下列通式所示的化学结构或/和其可药用衍生物：其中R为1
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(2
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叠氮乙基)哌啶、苯基叠氮、2,5
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二甲氧基苯基叠氮、3,4,5
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三甲氧基苯基叠氮、邻氯苯基叠氮、2,5
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二氯苯基叠氮、2,4,5
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三氯苯基叠氮、邻碘苯基叠氮、对硝基苯基叠氮中的一种。2.如权利要求1所述的胡黄连苷II衍生物，其特征在于：所述通式表示的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。3.如权利要求2所述的胡黄连苷II衍生物，其特征在于：无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种；有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐中的一种，烷基磺酸盐为甲基磺酸盐、乙基磺酸盐中的一种，芳基磺酸盐为苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐中的一种。4.如权利要求3所述的胡黄连苷II衍生物，其特征在于：所述通式表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物包括通式表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮的溶剂合物。5.如权利要求1
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4任一所述的胡黄连苷II衍生物的制备方法，其特征在于，其反应方程...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔媛芳，董春红，杨彬，胡玉龙，李杰明，蔡军涛，李晓飞，
申请(专利权)人：河南中医药大学，
类型：发明
国别省市：