PD-L1抗体及其用途制造技术

本发明专利技术公开了PD

【技术实现步骤摘要】
PD
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L1抗体及其用途

技术介绍

[0001]程序性死亡配体1(PD
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L1)也称为分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7
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H1)，是一种40kDa的1型跨膜蛋白，在特殊事件如发生怀孕、组织同种异体移植、自身免疫性疾病和其他疾病状态如肝炎时，PD
‑
L1被认为其在抑制免疫系统过程中发挥主要作用。PD
‑
L1与PD
‑
1或B7.1的结合能够传递一种抑制信号，该抑制信号能够减少淋巴结中CD8+ T细胞的增殖，并且所述结合还能使得PD
‑
1通过凋亡控制淋巴结中的外源抗原特异性T细胞的堆积，所述凋亡进一步通过基因Bcl
‑
2下调来介导。
[0002]研究表明，PD
‑
L1的上调可能使癌症逃脱宿主免疫系统的攻击。对来自肾细胞癌患者的肿瘤标本进行分析发现，肿瘤PD
‑
L1的高表达与肿瘤侵袭性增加和死亡风险增加有相关性。许多PD
‑
L1抑制剂被用于研究在肿瘤免疫疗法中的应用，并在临床试验中显示出有良好效果。
[0003]除癌症治疗外，PD
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L1的抑制性还有望在治疗感染性疾病中发挥作用。在胞内感染小鼠模型中，单核细胞增生李斯特菌(L.monocytogenes)能够诱导T细胞、NK细胞和巨噬细胞中PD
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L1蛋白的表达。PD
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L1阻断剂(例如，使用阻断抗体)能够导致被感染小鼠的死亡率增加。阻断剂减少了巨噬细胞中TNFα和一氧化氮的产生和NK细胞中颗粒酶B的产生，并降低了对单核细胞增生李斯特菌抗原特异性的CD8 T细胞(而非CD4 T细胞)的增殖。这些证据表明PD
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L1在胞内感染中起着正性共刺激分子的作用。
[0004]
技术实现思路
概述
[0005]本专利技术提供一种对人PD
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L1蛋白具有高亲和力的抗PD
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L1抗体，并且该抗体可有效阻断PD
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L1与其受体PD
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1之间的相互作用。同样重要的是，相关实例显示这些抗PD
‑
L1抗体能够促进T细胞免疫应答并抑制肿瘤生长。不同于已知的与PD
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L1蛋白胞外部分的免疫球蛋白V结构域结合的抗PD
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L1抗体，这些抗体与免疫球蛋白C结构域结合，特别是与氨基酸残基Y134、K162和N183结合。这些抗PD
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L1抗体可用于治疗各种类型的癌症以及感染等治疗目的，也可用于诊断和预后。
[0006]本专利技术公开的一个实施例提供了一种抗PD
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L1抗体或其片段，该抗体或其片段可以特异性结合人程序性死亡配体1(PD
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L1)蛋白的免疫球蛋白C(Ig C)结构域。在一些实施例中，该免疫球蛋白C结构域由133
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225个氨基酸残基组成。在一些实施例中，抗体或其片段可以结合至PD
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L1蛋白的Y134、K162或N183中的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，抗体或其片段可以结合至PD
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L1蛋白的Y134，K162或N183中的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，抗体或其片段不结合PD
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L1蛋白的免疫球蛋白V(Ig V)结构域，其中Ig V结构域由19
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127个氨基酸残基组成。
[0007]本专利技术公开的其中一个实施例提供了一种抗PD
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L1抗体或其片段，其中所述抗体或其片段能够特异性结合人程序性死亡配体1(PD
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L1)蛋白并且包含如SEQ ID NO:1所示的VH CDR1、如SEQ ID NO:2所示的VH CDR2、如SEQ ID NO:3所示的VH CDR3、如SEQ ID NO:4所示的VL CDR1、如SEQ ID NO:5所示的VL CDR2，以及如SEQ ID NO:6所示的VL CDR3。在一些实施例中，抗体或其片段还包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。在一些实施例中，
轻链恒定区是κ或λ链恒定区。在一些实施例中，抗体或其片段是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD其中一种同种型。在一些实施例中，同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。没有限制地，抗体或其片段是一种嵌合抗体、一种人源化抗体或是一种全人源抗体。在某一方面，抗体或其片段是一种人源化抗体。
[0008]在一些实施例中，抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含选自下述组的一个或多个根据Kabat编号的氨基酸残基及其组合，所述组由：(a)第44位的Ser，(b)第49位的Ala，(c)第53位的Ala，(d)第91位的Ile，(e)第1位的Glu，(f)第37位的Val，(g)第40位的Thr，(h)第53位的Val，(i)第54位的Glu，(j)第77位的Asn，(k)第94位的Arg，(l)第108位的Thr组成。在一些实施例中，抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含下述根据Kabat编号的氨基酸残基及其组合：(a)第44位的Ser，(b)第49位的Ala，(c)第53位的Ala，和/或(d)第91位的Ile。
[0009]在一些实施例中，抗体或其片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含下述根据Kabat编号的一个或多个氨基酸残基及其组合：(a)第22位的Ser，(b)第42位的Gln，(c)第43位的Ser，(d)第60位的Asp，和(e)第63位的Thr。
[0010]抗体或其片段不局限于实施例所述，其包括重链可变区，所述重链可变区包含一条选自由SEQ ID NO:7
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26组成的组中的氨基酸序列，或一条与由SEQ ID NO:7
‑
26组成的组中的氨基酸序列至少有90％的序列同源性的肽链。抗体或其片段不局限于实施例所述，其包括轻链可变区，所述轻链可变区包含一条选自由SEQ ID NO:27
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33组成的组中的氨基酸序列，或一条与选自由SEQ ID NO:27
‑
33组成的组中的氨基酸序列至少有90％的序列同源性的肽链。抗体或其片段不局限于实施例所述，其包括氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:28所示的轻链可变区。
[0011]本专利技术还描述了抗体及其片段的生物学上的等效变体。在一些实施例中提供了一种分离的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合人PD
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L1蛋白，并且包含：(a)如SEQ ID NO:1所示的VH CDR1，或SEQ ID NO:1的变体，其在如SEQ ID NO:1所示的序列的第1、2或5位有单一位点的取代、缺失或插入；(b)如SEQ ID NO:2所示的VH CDR2，或SEQ ID NO:2的变体，其在SEQ ID NO:2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段特异性结合人程序性死亡配体1(PD
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L1)蛋白，所述抗体或其片段包含如SEQ ID NO:1所示的VH CDR1、如SEQ ID NO:2所示但是包含一个根据Kabat编号的G53A氨基酸置换的VH CDR2、如SEQ ID NO:3所示的VH CDR3、如SEQ ID NO:4所示的VL CDR1、如SEQ ID NO:5所示的VL CDR2和如SEQ ID NO:6所示的VL CDR3。2.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段还包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其结合。3.如权利要求2所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体是人源化抗体。4.如权利要求3所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含选自以下组中一个或多个根据Kabat编号的氨基酸残基：(a)第44位的Ser，(b)第49位的Ala，(c)第91位的Ile，(d)第1位的Glu，(e)第37位的Val，(f)第40位的Thr，(g)第77位的Asn，(h)第94位的Arg，和(i)第108位的Thr。5.如权利要求4所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含下述根据Kabat编号的氨基酸残基及其组合：(a)第44位的Ser，(b)第49位的Ala和/或(c)第91位的Ile。6.如权利要求3所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含下述一个或多个根据Kabat编号的氨基酸残基：(a)第22位的Ser，(b)第42位的Gln，(c)第43位的Ser，(d)第60位的Asp，和(e)第63位的Thr。7.如权利要求1～6任一项所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:7
‑
26组成的组中的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:7
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26组成的组中的氨基酸序列至少有90％序列同源性的肽。8.如权利要求7所述的抗体或其片段，其特征在于，所述抗体或其片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:27～33组成的组中的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:27～33组成的组中的氨基酸序列至少有90％同源性的肽。9.如权利要求1所述的抗体或其片段，...

【专利技术属性】
技术研发人员：方磊，王正毅，郭炳诗，臧敬五，
申请(专利权)人：天境生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：