利用节律生物过程治疗疾病的可穿戴周围神经刺激制造技术

公开了利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的系统和方法，并且该系统和方法可以包括测量患者的节律生物信号和实时确定患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于测量的节律生物信号，向第一周围神经效应器经皮肤递送第一电神经刺激信号以刺激第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动；和至少部分基于测量的节律生物信号，向第二周围神经效应器经皮肤递送第二电神经刺激信号以刺激第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节患者的神经系统活动。从而调节患者的神经系统活动。从而调节患者的神经系统活动。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用节律生物过程治疗疾病的可穿戴周围神经刺激


[0001]本申请在35 U.S.C.
§
119(e)下要求2019年3月8日提交的美国申请号62/815,920的非临时申请的权益，其通过引用以其全部并入本文。

技术介绍

[0002]自主神经系统控制身体的内脏功能，例如血压、心律、膀胱功能、应激水平、睡眠功能和荷尔蒙信号传导。自主神经系统由两肢组成，即交感神经系统和副交感神经系统。
[0003]交感神经系统激活通常被称为应急响应(fight or flight response)的响应。与神经系统的其他部分一样，交感神经系统通过一系列相互连接的神经元工作。交感神经元通常被认为是周围神经系统的一部分，尽管有许多位于中枢神经系统内。脊髓的交感神经元(它是中枢神经系统的一部分)通过一系列交感神经节与周围交感神经元交流。在神经节内，脊髓交感神经元通过化学突触连接周围交感神经元。因此，脊髓交感神经元被称为突触前(或节前)神经元，而周围交感神经元被称为突触后(或节后)神经元。在交感神经节内的突触处，节前交感神经元释放乙酰胆碱，其是一种化学信使，结合并激活节后神经元上的烟碱型乙酰胆碱受体。响应这种刺激，节后神经元主要释放去甲肾上腺素。长时间的激活可以引起肾上腺髓质释放肾上腺素。
[0004]一旦释放，去甲肾上腺素和肾上腺素就会结合周围组织上的肾上腺素能受体。与肾上腺素能受体结合会导致在应急响应期间可见的影响。这些包括瞳孔扩大、出汗增加、心率加快和血压升高。交感神经起源于脊柱内，朝向中间外侧细胞柱(或侧角)的脊髓中部，从脊髓的第一胸段开始，并被认为延伸到第二或第三腰段。因为它的细胞开始于脊髓的胸椎和腰椎区域，所以据说CNS具有胸腰椎流出。这些神经的轴突在脊神经的腹侧分支(支)中离开脊髓，然后分离为“白色支”(所谓来自从每个轴突周围有光泽的白色髓鞘中)，其连接到在左右两侧沿脊柱旁边延伸的两个链神经节。这些细长的神经节也被称为椎旁神经节或交感神经干。在这些中心(hub)中，建立连接(突触)，然后将神经分配到主要器官、腺体和身体的其他部位。
[0005]交感神经系统内的强直节律性放电控制静息血管舒缩张力，并调节动脉压力反射以维持血压(BP)稳态。交感神经系统还控制许多其他生理过程，包括新陈代谢、肾脏控制、炎症通路、心律等等。控制交感神经流出的中枢神经系统特定区域和位置内的活动，可以通过周围神经的电刺激来调节。许多疾病与中枢交感神经调节异常有关，这导致长期升高的交感神经活动或交感神经流出。
[0006]副交感神经系统负责刺激身体休息时(尤其是在进食后)发生的休息和消化或饲养和繁殖活动，其包括性唤起、流涎、流泪(哭泣)、排尿、消化和排便。它的作用被描述为对交感神经系统作用的补充，所述交感神经系统负责刺激与应急响应相关的活动。副交感神经系统的神经纤维起源于中枢神经系统。特定的神经包括数种颅神经，特别是动眼神经、面神经、舌咽神经和迷走神经。骶骨中的三个脊神经(S2
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4)，通常称为盆腔内脏神经，也充当副交感神经。由于其位置，副交感神经系统通常被称为具有颅骶流出，这与所谓的具有胸腰
椎流出的交感神经系统形成对比。
[0007]自主神经系统的功能障碍或失衡被认为是各种慢性疾病的潜在底层机制。当ANS的神经受损或退化时，会出现自主神经功能障碍。这种情况称为自主神经病变或自主神经功能异常。自主神经功能障碍的范围可以从轻微到危及生命，并且可以影响部分ANS或整个ANS。有时，导致问题的病症是暂时的和可逆的。其他的是慢性的或长期的，并且可能会随着时间的推移而继续恶化。与自主神经功能障碍相关的慢性疾病的实例包括但不限于糖尿病、帕金森氏病、震颤、心律失常(包括房颤)、高血压、膀胱过动症、尿失禁、大便失禁、炎性肠病、肠易激综合征、胃轻瘫、功能性消化不良、其他胃肠道疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、失眠、偏头痛、抑郁和焦虑。
[0008]在一些实施方式中，系统和方法可以被配置为治疗一种、两种、三种或更多种的帕金森氏病的非震颤症状。这种非震颤帕金森症状可以包括运动症状，诸如例如僵硬、运动迟缓(包括，例如，表情缺乏(hypomimia)或面部掩蔽、眨眼率降低和小写症)、姿势不稳、步态困难(包括，例如，步态僵硬、慌张步态和步态前冲)、肌张力障碍、声音症状(包括例如口吃、语速加快和声音变软)。非震颤非运动性帕金森症状还可以包括，例如，嗅觉减退、嗅觉丧失、失眠、抑郁、焦虑、疼痛、精神病、疲劳、痴呆、体重减轻、胃肠道紊乱(包括例如便秘、腹痛、恶心、呕吐和腹泻)、头晕、泌尿系统症状(包括例如尿频、尿急、排尿踌躇和神经源性膀胱)、出汗过多、阳痿、性欲降低和性格改变，包括例如冲动控制障碍。在一些实施方式中，可以配置系统和方法来治疗震颤，包括帕金森震颤。
[0009]在一些实施方式中，系统和方法可以被配置为治疗睡眠障碍，包括但不限于失眠，例如急性或慢性失眠，或其症状，诸如例如入睡困难、夜间早醒、白天疲倦或困倦、注意力和/或记忆困难等。可以用本文公开的系统和方法治疗的其他睡眠障碍可以包括，例如，睡眠呼吸暂停、发作性睡病、不宁腿综合征和快速眼动睡眠行为障碍、梦游、睡眠过度、睡眠恐惧症(somniphobia)、睡眠呻吟症(catathrenia)、磨牙症、睡眠呼吸暂停、睡眠麻痹和夜惊。
[0010]周围神经的外部激活可以调节影响自主神经系统的中枢神经网络。激活神经的各种方式包括机械刺激，诸如用皮肤拉伸或压力、电刺激、机电刺激、超声波刺激、针刺术或电针刺术、听觉刺激、化学试剂和光遗传学技术。
[0011]迷走神经是用于刺激的特定感兴趣神经的实例，就像人体中调节自主神经系统的主要神经一样。迷走神经，以拉丁词vagus命名(因为该神经控制着如此广泛的靶组织——拉丁语中的迷走神经的字面意思是“漫游”)，具有起源于迷走神经的背核和CNS中的疑核的副交感神经。迷走神经在大约C1椎骨的水平上有与其相关的自主神经节。由于迷走神经在胸廓和腹部遍在性质，因此很难确定地追踪它，因此将讨论主要贡献。当迷走神经进入胸廓时，有数种副交感神经从迷走神经中脱离出来。一种神经是喉返神经，它成为喉下神经。喉返神经从左迷走神经钩绕主动脉，返回到喉部和近端食道，而从右迷走神经，喉返神经钩绕右锁骨下动脉，返回到与其对应物相同的位置。这些不同的路径是循环系统胚胎发育的直接结果。每个喉返神经为气管和食道提供副交感神经分泌运动神经支配——用于与其相关的腺体(以及其他非周围神经的纤维)。
[0012]大约在进入胸廓的水平从迷走神经脱离的另一种神经是心脏神经。这些心脏神经继续在心脏和肺周围形成心肺丛。当主要的迷走神经继续进入胸廓时，它们与食道和来自交感神经干的交感神经紧密相连，形成食道神经丛，这是有效的，因为从那里开始迷走神经
的主要功能是控制肠道平滑肌和腺体。当食管神经丛通过食管裂孔进入腹部时，形成前后迷走神经干。然后迷走神经干与主动脉周围的主动脉前交感神经节连接，与整个腹部的血管和交感神经分散。腹部副交感神经的范围包括胰腺、肾脏、肝脏、胆囊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，所述方法包括：将第一周围神经效应器定位在患者的第一耳部的皮肤表面附近，以刺激所述患者的第一周围神经；将第二周围神经效应器定位在患者的第一或第二耳部附近的皮肤表面附近，以刺激所述患者的第二周围神经；测量所述患者的节律生物信号并实时确定所述患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于所述测量的节律生物信号，将第一电神经刺激信号经皮肤递送至所述第一周围神经效应器以刺激所述第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节所述患者的神经系统活动；和至少部分基于所述测量的节律生物信号，将第二电神经刺激信号经皮肤递送至所述第二周围神经效应器以刺激所述第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节所述患者的神经系统活动，其中所述第一周围神经为耳迷走神经，和所述第二周围神经为耳迷走神经以外的神经，其中所述第二电神经刺激信号与所述第一电刺激信号以预选时间间隔偏移。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述测量的节律生物信号的特征包括所述测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时。3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括基于所述测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整所述第一电刺激信号和所述第二电刺激信号中的一个或多个。4.根据权利要求1或2所述的方法，还包括基于所述测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整所述第一电刺激信号和所述第二电刺激信号。5.根据权利要求1或2所述的方法，还包括基于所述测量的节律生物信号的第一特征调整所述第一电刺激信号，以及基于所述测量的节律生物信号的第二特征调整所述第二电刺激信号。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一周围神经和所述第二周围神经位于所述患者的第一耳部上。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一周围神经位于所述患者的第一耳部上和所述第二周围神经位于所述患者的第二耳部上。8.根据权利要求1所述的方法，还包括监测所述患者的交感神经和副交感神经活动。9.根据权利要求8所述的方法，其中监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自测量心率变异性的传感器的数据。10.根据权利要求9所述的方法，其中监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自皮肤电活动的传感器的数据。11.根据权利要求9所述的方法，其中测量心率变异性还包括确定所述患者的心率变异性的绝对低频与绝对高频的比率。12.根据权利要求8所述的方法，其中监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自传感器的数据，所述传感器测量患者的皮肤电活动、心率变异性、温度测量、瞳孔测量和心电
图信息中的至少一个。13.根据权利要求8所述的方法，还包括在鉴定所述患者的异常交感神经活动时调整所述第一电神经刺激信号。14.根据权利要求8所述的方法，还包括在鉴定所述患者的异常副交感神经活动时调整所述第二电神经刺激信号。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一电神经刺激信号和所述第二电神经刺激信号中的至少一个包括突发刺激。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述突发刺激包括θ突发刺激。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述θ突发刺激之前是启动刺激，启动和θ突发刺激之间的等待时间为1
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30分钟。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述测量的节律生物信号是选自呼吸周期、心律周期、交感神经紧张节律放电、睡眠
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觉醒周期、月经周期和皮质脑节律模式中的一种。19.根据权利要求1所述的方法，还包括神经调节选自三叉神经、耳大神经、耳颞神经和枕小神经的一种或多种附加神经。20.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述呼吸周期包括评估所述患者的胸壁和腹壁运动中的至少一个。21.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述呼吸周期包括评估与所述患者呼吸相关的二氧化碳水平。22.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述呼吸周期包括评估与所述患者呼吸相关的氧水平。23.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述呼吸周期包括评估与所述患者呼吸相关的温度水平。24.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述呼吸周期包括通过麦克风评估与所述患者呼吸相关的声音。25.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述心律周期包括评估心率。26.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述心律周期包括评估心电图数据。27.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述心律周期包括评估光体积描记术。28.根据权利要求18所述的方法，其中测量所述皮质脑节律模式包括评估脑电图数据。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，用于治疗情绪障碍。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述情绪障碍选自抑郁、双相情感障碍、焦虑障碍、躁狂症和分裂情感性障碍。31.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，用于治疗心血管疾病。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述心血管疾病选自高血压、冠状动脉疾病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常和心脏失同步。33.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，用于治疗炎性疾病。34.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，用于治疗神经系统疾病，所述神经系统疾病选自帕金森氏病、睡眠障碍和另一种神经疾病。35.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，用于治疗泌尿系统疾病。36.根据权利要求1所述的方法，还包括在所述节律生物信号的第一阶段期间刺激所述
第一周围神经，和在所述节律生物信号的第二阶段期间刺激所述第二周围神经。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述第一周围神经与所述副交感神经系统相关，和所述第二周围神经与所述交感神经系统相关。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述第一阶段是呼气，和所述第二阶段是吸气。39.由节律生物信号调节的用于经皮肤刺激患者的周围神经的可穿戴神经刺激系统，其包括：第一周围神经效应器，其配置为定位在所述患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置处；第二周围神经效应器，其配置为定位在所述患者的第一耳部或第二耳部附近的所述患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与所述患者的节律生物信号有关的活动并将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；与所述第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置为分析节律生物信号和实时识别所述患者的节律生物信号的一个或多个特征，其中所述控制器配置为在检测到所述节律生物信号的预定特征时产生第一电神经刺激信号经皮肤至所述第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，其中所述第一周围神经是迷走神经的耳支，其中所述控制器配置为在检测到所述节律生物信号的第一或第二预定特征时产生第二电神经刺激信号经皮肤至所述第二周围神经效应器，以刺激除了迷走神经的耳支以外并相关的第二周围神经，以改变第一或第二神经反馈环，其中所述第二电神经刺激信号与所述第一电刺激信号以预选择时间间隔偏移。40.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号的一个或多个特征包括所述测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时。41.根据权利要求39所述的系统，其中所述控制器进一步配置为基于所述测量的节律生物信号的一个或多个特征调整所述第一电刺激信号和所述第二电刺激信号中的一个或多个。42.根据权利要求39所述的系统，其中所述控制器进一步配置为基于所述测量的节律生物信号的一个或多个特征调整所述第一电刺激信号和所述第二电刺激信号。43.根据权利要求39所述的系统，其中所述控制器进一步配置为基于所述测量的节律生物信号的第一特征调整所述第一电刺激信号，和基于所述测量的节律生物信号的第二特征调整所述第二电刺激信号。44.根据权利要求39所述的系统，其中所述第一周围神经与所述患者的交感神经途径相关，和所述第二周围神经与所述患者的副交感神经途径相关。45.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期、心律周期、交感神经紧张节律放电、睡眠
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觉醒周期、月经周期或皮质脑节律模式。46.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第一预定阶段是所述呼吸周期的呼气阶段。47.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第二预定阶段是所述呼吸周期的吸气阶段。
48.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第一生物医学传感器可操作地附接到用力带，其配置为放置在躯干的胸腔部分周围以检测呼吸运动。49.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第一生物医学传感器包括电极，以评价所述呼吸周期中整个躯干区域的电阻抗变化。50.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第一生物医学传感器可操作地附接至鼻或口腔患者接口，以通过测量呼吸流量和连续呼出的二氧化碳浓度评价肺活动。51.根据权利要求39所述的系统，其中所述节律生物信号是呼吸周期，和所述第一生物医学传感器包括用于测量血管内二氧化碳或氧浓度的光学经皮肤采样池。52.根据权利要求39所述的系统，还包括第二生物医学传感器。53.根据权利要求51所述的系统，其中所述第二生物医学传感器包括四肢上的脉搏传感器，以测量血压并导出波形来计算心脏性能。54.根据权利要求51所述的系统，其中所述第二生物医学传感器包括胸部、躯干、上肢或耳部中的导电传感器，以检测心电图、心脏活动、心率或心率变异性。55.根据权利要求51所述的系统，其中所述第二生物医学传感器包括上肢上或耳部中的光体积描记术传感器，以检测心脏活动、心率或心率变异性。56.根据权利要求51所述的系统，其中所述控制器配置为在鉴定患者的异常交感神经活动时调整所述第一电神经刺激信号。57.根据权利要求51所述的系统，其中所述控制器配置为在鉴定患者的异常副交感神经活动时调整所述第一电神经刺激信号。58.根据权利要求51所述的系统，其中所述控制器配置为基于接收的关于所述患者的自主平衡的反馈调整所述第一电刺激信号和所述第二电神经刺激信号中的至少一个。59.利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，其包括：将第一周围神经效应器定位在所述患者的第一耳部上的皮肤表面附近，以刺激所述患者的第一周围神经；向所述患者传导信号以进行与生物过程相关的第一自觉活动，持续第一指定持续时间；向所述患者传导信号以进行与生物过程相关的第二自觉活动，持续第二指定持续时间；和仅在至少部分所述第一指定持续时间期间，经皮肤递送第一电神经刺激信号至所述第一周围神经效应器，以刺激所述第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节所述患者的神经系统活动，其中所述第一周围神经是耳迷走神经。60.根据权利要求59所述的方法，进一步包括：将第二周围神经效应器定位在所述患者的皮肤表面附近，以刺激所述患者的第二周围神经；和仅在至少部分所述第二指定持续时间期间，经皮肤递送第二第一电神经刺激信号至所
述第一周围神经效应器，以刺激所述第二周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节所述患者的神经系统活动。61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述第二周围神经是所述患者耳部上的神经。62.根据权利要求59
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61中任一项所述的方法，其中所述第二周围神经相对于所述第一周围神经在所述患者的对侧。63.根据权利要求59
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61中任一项所述的方法，其中所述第二周围神经相对于所述第一周围神经在所述患者的同侧。64.根据权利要求59
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63中任一项所述的方法，其中所述方法不包括感测生物过程的任何特征。65.根据权利要求59
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64中任一项所述的方法，其中向所述患者传导信号以进行第一自觉活动包括在屏幕上显示信息。66.根据权利要求59
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64中任一项所述的方法，其中向所述患者传导信号以进行第一自觉活动包括提供音频指令。67.根据权利要求59
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64中任一项所述的方法，其中向所述患者传导信号以进行第一自觉活动包括提供触觉提示。68.根据权利要求58
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67中任一项所述的方法，其中所述生物过程包括呼吸。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述第一自觉活动包括呼吸的第一阶段。70.根据权利要求68所述的方法，其中所述第一自觉活动包括呼吸的第二阶段。71.用于利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的系统，其包括：第一周围神经效应器，其配置为定位在所述患者的第一耳部上的皮肤表面附近以刺激所述患者的第一周围神经；控制器，其配置为向所述患者传导信号以进行与生物过程相关的第一自觉活动，持续第一指定的持续时间；和进行与生物过程相关的第二自觉活动，持续第二指定的持续时间；和在仅至少部分所述第一指定持续时间期间，将第一电神经刺激信号经皮肤递送至所述第一周围神经效应器以刺激所述第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节所述患者的神经系统活动，其中所述第一周围神经是耳迷走神经。72.根据权利要求71所述的系统，进一步包括：第二周围神经效应器，其在所述患者的皮肤表面附近以刺激所述患者的第二周围神经；和其中所述控制器进一步配置为在仅至少部分所述第二指定持续时间期间，将第二第一电神经刺激信号经皮肤递送至所述第一周围神经效应器以刺激所述第二周围神经，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：卡拉健康公司，
类型：发明
国别省市：